關(guān)于未來(lái)癌癥治療的設(shè)想

許楚瑤

中國(guó)藥科大學(xué)

關(guān)于未來(lái)癌癥治療的設(shè)想

許楚瑤

中國(guó)藥科大學(xué)

當(dāng)今社會(huì)癌癥已成為人類最常患的疾病之一，但人類至今尚未研制出有效的根治方法而使其成為威脅人類生存的第一大殺手，因此如何有效的治療癌癥延長(zhǎng)人類壽命顯得迫在眉睫。本文通過(guò)對(duì)目前人類發(fā)現(xiàn)的癌癥的主要產(chǎn)生機(jī)制進(jìn)行分析，并在分析機(jī)制的基礎(chǔ)上結(jié)合各種研究成果對(duì)治療癌癥的方法提出新的設(shè)想。如果該設(shè)想能夠具體應(yīng)用到臨床治療中，相信在不久的將來(lái)癌癥將會(huì)很快被人類攻克。

癌癥治療；端粒酶的激活；細(xì)胞骨架；PKC

隨著社會(huì)的進(jìn)步和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，人類對(duì)癌癥的研究步步深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多惡性腫瘤的致病機(jī)理。同時(shí)，基因技術(shù)的應(yīng)用為癌癥的治療提出了新的思路和契機(jī)。

1.端粒，端粒酶與癌細(xì)胞的關(guān)系

真核生物細(xì)胞染色體的兩個(gè)末端存在某種不能與其他染色體片段融合和重組的染色體片段，由串聯(lián)重復(fù)的DNA序列和蛋白質(zhì)構(gòu)成，同時(shí)其具有保護(hù)染色體防止其被降解的功能，從而保證了染色體的獨(dú)立和穩(wěn)定，這種染色體片段即為端粒。但由于真核細(xì)胞的染色體線性DNA復(fù)制通常采用半保留和半不連續(xù)的復(fù)制方式。前導(dǎo)鏈的復(fù)制通常按5'-3'方向連續(xù)復(fù)制，而在后隨鏈的復(fù)制中由于DNA雙鏈的解鏈方向同DNA聚合酶復(fù)制的方向相反導(dǎo)致后隨鏈的復(fù)制過(guò)程中產(chǎn)生許多岡崎片段，在DNA連接酶的作用下只有緊鄰的岡崎片段之間形成磷酸二酯鍵。同時(shí)，由于DNA復(fù)制在RNA引物的參與下將占據(jù)后隨鏈末端的一段DNA片段，導(dǎo)致其末端無(wú)法復(fù)制，因而使DNA連接酶無(wú)法連接后隨鏈末端的岡崎片段，導(dǎo)致DNA每復(fù)制一次都將丟失其親本DNA末端的一段序列，即隨著真核細(xì)胞的持續(xù)分裂，染色體不斷復(fù)制，端粒會(huì)不斷縮短。在人體的正常細(xì)胞中，由于上述現(xiàn)象的存在使得在細(xì)胞的分裂過(guò)程中端粒不斷縮短，到達(dá)Hayflick界限時(shí)，能夠退出細(xì)胞周期而衰老死亡保證了機(jī)體的物質(zhì)更新和正常生命活動(dòng)[1]。

在端粒不斷縮短的同時(shí)，真核細(xì)胞中還存在著一種使端粒延長(zhǎng)的酶，即為端粒酶，該酶是一種以自身攜帶的RNA組分作為復(fù)制模板的反轉(zhuǎn)錄酶，主要由蛋白質(zhì)和RNA組成。其中，RNA組分中的模板區(qū)包含兩個(gè)功能域，分別用作與端粒結(jié)合和其復(fù)制延伸的模板。復(fù)制時(shí)，端粒酶的RNA模板與需要延長(zhǎng)的端粒DNA互補(bǔ)定位，合成新的一組端粒重復(fù)序列使端粒延長(zhǎng)。正常情況下，端粒酶的活性很低甚至無(wú)活性使得細(xì)胞可以按一定的周期生長(zhǎng)和衰老，從而抑制了細(xì)胞的永生。而癌變后的細(xì)胞中端粒酶活性很高，使縮短的端粒不斷延長(zhǎng)從而維持了細(xì)胞的生命活性，使其不會(huì)衰老而永生。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大約90%癌癥的發(fā)生與端粒酶的激活有關(guān)，且許多癌細(xì)胞的端粒較其起源組織的端粒短[2]。由于端粒酶在各種癌細(xì)胞中特異的活性，從而使得抑制癌細(xì)胞中端粒酶的活性成為一種治療癌癥的新途徑。

2.細(xì)胞骨架與癌細(xì)胞的關(guān)系

真核細(xì)胞中存在一種蛋白纖維構(gòu)成的以維持細(xì)胞的基本形態(tài)結(jié)構(gòu)，參與細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸，在細(xì)胞的收縮與運(yùn)動(dòng)中起支架作用網(wǎng)絡(luò)體系即為細(xì)胞骨架。狹義上來(lái)講，我們通常說(shuō)的細(xì)胞骨架是指微絲(MF），微管(MT）和中間絲（IF）。

通常MT的聚合要經(jīng)歷成核和延伸兩個(gè)過(guò)程。細(xì)胞內(nèi)的微管在成核中心位點(diǎn)即MTOC啟動(dòng)聚合，由α和β微管蛋白構(gòu)成的游離異二聚體與GTP結(jié)合后可添加到微管末端，使微管逐步增長(zhǎng)。隨著微管的不斷增長(zhǎng)，GTP與微管蛋白的結(jié)合速率小于GTP的水解速率就會(huì)使微管不斷縮短，從而使微管的聚合和解聚過(guò)程相對(duì)穩(wěn)定。由肌動(dòng)蛋白（actin）構(gòu)成的MF的聚合解聚過(guò)程與微管類似，肌動(dòng)蛋白在ATP的參與下經(jīng)聚合啟動(dòng)期與快速聚合期，使微絲延長(zhǎng)。同時(shí)，結(jié)合在微絲上的ATP不斷水解為ADP，就會(huì)使微絲不斷失去肌動(dòng)蛋白而縮短。當(dāng)微絲解聚和聚合的速度一致時(shí)，微絲的長(zhǎng)度保持恒定。另一種細(xì)胞骨架IF,主要由IF蛋白裝配而成，與MT，MF不同的是絕大多數(shù)IF蛋白都會(huì)參與到裝配中形成IF纖維。兩條中間絲多肽鏈?zhǔn)紫刃纬沙菪垠w，接著兩個(gè)二聚體又聚合成四聚體，最后各個(gè)四聚體連接起來(lái)并組裝成IF纖維。

細(xì)胞骨架在細(xì)胞中主要起支架作用以維持細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)。除此之外，MT和MF的主要功能還包括共同調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)的運(yùn)輸和連接紡錘體運(yùn)動(dòng)。發(fā)現(xiàn)于1985年的Kinesin蛋白（驅(qū)動(dòng)蛋白）和Dynein蛋白（動(dòng)力蛋白）依靠ATP水解釋放的能量，以微管為軌道驅(qū)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和信號(hào)分子延微管兩側(cè)分別向MOTC的反向和正向運(yùn)輸。對(duì)于MF而說(shuō)，肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白分別在細(xì)胞前后方使MF延長(zhǎng)和收縮從而驅(qū)動(dòng)細(xì)胞遷移。一般而言，微管主要參與的是長(zhǎng)距離物質(zhì)運(yùn)輸，而微絲主要參與短距離物質(zhì)運(yùn)輸[3]。MF和MT的異常還會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡無(wú)法正常進(jìn)行，引起癌細(xì)胞的發(fā)生。而IF主要參與到癌癥的診斷中，起源組織細(xì)胞的IF在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移后仍基本保留，也就是說(shuō)癌細(xì)胞至少部分保留部分IF的特點(diǎn)可作為鑒定腫瘤的依據(jù)[4]。在癌癥治療的研究中，如果能破壞癌細(xì)胞中的微管（絲）或破壞微管（絲）的組裝過(guò)程，癌細(xì)胞就會(huì)因無(wú)法獲得營(yíng)養(yǎng)而死亡，同時(shí)紡錘體也會(huì)因MT和MF的破壞而破壞，使癌細(xì)胞無(wú)法分裂，那么癌細(xì)胞的生長(zhǎng)就會(huì)得到抑制使得癌癥的治療成為可能。

3.PKC（蛋白激酶C）與癌細(xì)胞的關(guān)系

細(xì)胞之間的信息傳遞主要通過(guò)信號(hào)傳導(dǎo)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行，首先信號(hào)分子經(jīng)過(guò)合成釋放，向靶細(xì)胞運(yùn)輸三個(gè)過(guò)程進(jìn)行傳導(dǎo)，接著靶細(xì)胞對(duì)信號(hào)分子進(jìn)行識(shí)別檢測(cè)，然后細(xì)胞外信號(hào)進(jìn)行跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，最后細(xì)胞內(nèi)信號(hào)作用于效應(yīng)分子，使其磷酸化而激活并引起一系列級(jí)聯(lián)磷酸化反應(yīng)最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)，從而完成細(xì)胞間信息傳遞的整個(gè)過(guò)程。實(shí)際上，此過(guò)程中的級(jí)聯(lián)磷酸化反應(yīng)就是任一被磷酸化的蛋白對(duì)其上游或下游蛋白磷酸化的促進(jìn)或抑制作用[5]。

受體是一種能識(shí)別并選擇性結(jié)合某種信號(hào)分子的糖蛋白，包括細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體，我們研究的多是包括離子通道耦聯(lián)受體，G蛋白耦聯(lián)受體和酶連受體的細(xì)胞表面受體。其中，G蛋白耦聯(lián)受體中的Gq與信號(hào)分子結(jié)合后激活PLC（磷脂酶C），使PIP2水解為IP3和DG，接著IP3作用于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上對(duì)IP3敏感的Ca離子通道，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca離子進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)與鈣調(diào)素結(jié)合引起細(xì)胞反應(yīng)，同時(shí)Ca離子還幫助DG激活細(xì)胞內(nèi)的PKC，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。根據(jù)目前的研究已知DG激活的PKC是許多致癌物的作用靶點(diǎn)，也受許多癌基因和轉(zhuǎn)化基因產(chǎn)物的促進(jìn)作用[6]，我們可以通過(guò)對(duì)級(jí)聯(lián)磷酸化的控制，抑制PKC的激活從而對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活或失活進(jìn)行調(diào)節(jié)，以達(dá)到防治腫瘤的目的。

4.治療癌癥的新思路

如今人類對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)已進(jìn)一步深化，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中存在著原癌基因與抑癌基因。他們的激活和抑制是許多細(xì)胞癌變的原因。這樣我們就把癌癥的認(rèn)識(shí)深入到分子水平上了，我們可以通過(guò)對(duì)遺傳物質(zhì)的改造從而達(dá)到治療癌癥的目的。

4.1 癌癥的診斷

在第一部分的論述過(guò)程中，我們知道端粒酶的激活通常被認(rèn)為腫瘤產(chǎn)生的一大標(biāo)志。近些年來(lái)，很多報(bào)道和資料分析中都指出端粒的長(zhǎng)短和端粒酶活性在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中有較大差異，因此端粒和端粒酶可以作為腫瘤的標(biāo)志物[2]。但正如前面所講還有一些腫瘤的產(chǎn)生與端粒酶激活無(wú)關(guān)，而且癌細(xì)胞中還可能存在其他一系列調(diào)節(jié)端粒長(zhǎng)度的途徑。為了更加精準(zhǔn)的確診癌癥，我們還可以結(jié)合癌細(xì)胞保持其起源組織IF（角蛋白）的特征，共同作為診斷癌癥的標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)利用DNA分子雜交原理的基因診斷方法，將已知堿基序列的端粒酶特異核苷酸序列和源細(xì)胞IF特異的核苷酸作為探針導(dǎo)入疑似癌細(xì)胞與疑似癌細(xì)胞的特定基因進(jìn)行接觸，根據(jù)是否形成雙鏈可以對(duì)癌癥進(jìn)行診斷，以減少誤診的概率和提前確診癌癥提高癌癥可治愈的可能性。

4.2 基因技術(shù)在癌癥治療中的應(yīng)用

隨著癌癥治療在分子水平研究的進(jìn)一步深入，基因治療已成為治療癌癥最有前景的一種治療方式。

4.2.1 基因工程

基因工程就是我們常說(shuō)的基因體外重組，即將離體條件下的DNA分子進(jìn)行切割并與載體DNA連接再轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)的過(guò)程[7]。通常我們進(jìn)行基因治療時(shí)，分為兩種方式。一是直接將人體細(xì)胞缺乏的正常基因或具有治療功能的基因?qū)塍w內(nèi)特定組織進(jìn)行基因表達(dá)，表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞各項(xiàng)生命活動(dòng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而對(duì)疾病進(jìn)行治療。另一種方式是先找出病人體內(nèi)的缺陷致病基因并進(jìn)行修正，經(jīng)篩選鑒定后大量培養(yǎng)再轉(zhuǎn)入患者體內(nèi)使基因正常進(jìn)行表達(dá)，同樣可以達(dá)到治療疾病的目的。

由于癌癥致病的復(fù)雜性，我們自然而然可以想到在癌癥的治療中單獨(dú)一種基因治療可能只在一定范圍內(nèi)發(fā)揮作用且所需量也較大，毒副作用也會(huì)較大。但如果我們可以將多種基因結(jié)合特異性的藥物共同導(dǎo)入到靶向細(xì)胞，作用于細(xì)胞內(nèi)多個(gè)作用位點(diǎn)，所需單種藥物的濃度不但會(huì)下降，療效也會(huì)更加顯著。在細(xì)胞信號(hào)傳遞的過(guò)程中，細(xì)胞內(nèi)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)和信號(hào)的網(wǎng)絡(luò)傳輸系統(tǒng)為上述設(shè)想提供了理論依據(jù)。在本文的第三部分中我們已經(jīng)清楚地認(rèn)識(shí)到一種細(xì)胞信號(hào)通路致癌的過(guò)程，即通過(guò)對(duì)級(jí)聯(lián)磷酸化反應(yīng)的控制可以在一定程度上對(duì)癌癥進(jìn)行控制。所以將能作用于理想靶點(diǎn)hTR的端粒酶抑制劑[8]，與能破壞MF，MT及對(duì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)有抑制性的基因或藥物通過(guò)基因工程技術(shù)共同結(jié)合在載體上導(dǎo)入細(xì)胞，便可對(duì)癌癥進(jìn)行治療。

4.2.2 單克隆抗體技術(shù)

在人體的免疫反應(yīng)中，人類白細(xì)胞抗原（HLA）中的HLA-Ⅰ和HLA-Ⅱ類作為

主要的免疫抗原,分別激活效應(yīng)細(xì)胞CTL和TH后產(chǎn)生抗癌效應(yīng)。因此在癌細(xì)胞中增強(qiáng)HLA-Ⅰ的表達(dá)，會(huì)對(duì)癌細(xì)胞的治療產(chǎn)生一定的療效，同時(shí)干擾素（IFN）等細(xì)胞因子的聯(lián)合作用會(huì)增強(qiáng)其療效[9]。除了采用上述基因工程技術(shù)——將某些基因和細(xì)胞因子共同轉(zhuǎn)入癌細(xì)胞中以達(dá)到治療癌癥的目的，我們還可以利用單克隆抗體技術(shù)，即將具有免疫效果的抗原同無(wú)限增殖的腫瘤細(xì)胞相結(jié)合大量生成具有抗癌效應(yīng)的抗體。

在癌癥的治療中，我們可先利用單克隆抗體技術(shù)生產(chǎn)大量有益的抗體，藥物，細(xì)胞因子，端粒酶抑制劑等再利用基因工程技術(shù)將他們與其他基因結(jié)合導(dǎo)入癌細(xì)胞，尋找一條對(duì)癌癥治療省時(shí)，療效好的途徑。

5.結(jié)語(yǔ)

隨著人類對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)不斷深入，科技的進(jìn)步使各種新型技術(shù)不斷應(yīng)用到癌癥的治療上，相信在不久的將來(lái)人類定會(huì)找出一條治療癌癥的途徑。不過(guò)除了藥物的治療外，人們首先應(yīng)該加強(qiáng)鍛煉，合理安排生活，均衡飲食預(yù)防癌癥的發(fā)生，在個(gè)人和社會(huì)總體的努力下癌癥的攻破指日可待。

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10.3969/j.issn.1001-8972.2012.07.091