調脂藥物在糖尿病治療中的重要性

汪思斌

(海軍北京阜成路離職干部休養所 北京 100142)

糖尿病的嚴重危害在于其并發癥的發生,其中心血管疾病已成為糖尿病患者的主要死亡原因,約70%～80%的糖尿病患者最終死于心腦血管并發癥。而在心腦血管疾病的眾多危險因素中,脂代謝紊亂起著核心作用,故糾正血脂異常是糖尿病治療的一個重要內容。著名的英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)也表明口服降糖藥或胰島素降血糖治療僅可明顯減少微血管并發癥,但未能顯著減少大血管并發癥的終點事件。

1 糖尿病血脂異常的機制[1～2]

糖尿病患者主要的脂代謝異常表現為血中甘油三酯含量升高、高密度脂蛋白水平降低和小而密的低密度脂蛋白的增多。

胰島素不足或抵抗時,由于機體利用葡萄糖的能力降低,導致能量供應相對缺乏,因而引起脂肪動員,使血中游離脂肪酸含量增多,進入肝臟的游離脂肪酸也增多,使肝臟合成釋放極低密度脂蛋白及膽固醇酯,同時膽固醇酯濃度高時又可調節VLDL合成增加,富含甘油三酯的脂蛋白產生增多;另外,血中葡萄糖含量過高時,可抑制脂蛋白脂肪酶活性,所以當胰島素缺乏或抵抗時,脂蛋白脂肪酶活性降低,導致VLDL和TG的清除障礙。這2種作用致使VLDL和TG含量增高。VLDL與其受體親和力低,半衰期長,容易被氧化,具有高度的致動脈粥樣硬化的作用。

HDL-C水平下降是糖尿病的第二常見異常。研究表明,TG增高時,HDL中的膽固醇被膽固醇酯酰基轉運蛋白轉到VLDL中的效率增加,這就促進了HDL的分解代謝。另外VLDL的清除障礙和LPL活性的降低也使HDL3向HDL2轉換減少,即HDL成熟障礙,使組織膽固醇逆向運輸到肝的過程受阻,這可能是糖尿病時易發生動脈粥樣硬化的原因之一。同時高血糖使載脂蛋白Apo-A1被糖化,進而導致HDL-C與HDL受體親和力下降,也會影響細胞內膽固醇流動。

2 血脂異常對糖尿病并發癥的影響

動物試驗[3]顯示脂代謝異常可使動脈中層的平滑肌細胞增殖、排列紊亂,并產生大量泡沫細胞,膠原纖維和中層平滑肌細胞一起構成了粥樣斑塊的網狀結構。脂代謝異常亦可使血液粘度增高,誘發微血管病變。因此脂代謝異常是血管并發癥的重要因素。

陳珂[4]研究表明,糖尿病患者長期處于高血糖狀態,使各類血漿脂蛋白發生不同程度的糖化,而糖化會加速脂蛋白的氧化,脂質過氧化物的增加導致血管纖維病變,可見糖尿病患者脂蛋白水平升高為動脈粥樣硬化提供了物質基礎。脂蛋白通過抑制纖維蛋白溶解酶原的激活來干擾纖溶系統,從而阻礙了血栓的溶解,促進動脈粥樣硬化的發生。

3 調脂治療的重要性

許多流行病學研究表明糖尿病調脂治療可顯著降低糖尿病的大血管病變。Strong Heart Study對4549位受試者(包括2034例糖尿病患者)觀察,發現LDL-C升高10mg/dLl可使患冠心病的危險性增加12%,HDL-C降低10mg/dL,亦使患冠心病的危險性增加22%,這說明對糖尿病患者進行積極的調脂治療是大有益處的。膽固醇與復發性心臟事件(CARE)研究包括了586例糖尿病患者,發現普伐他汀在糖尿病患者中亦具有顯著的降低冠脈事件的作用。采用貝特類藥物進行的干預試驗也顯示升高HDL-C有助于減少CHD的危險性。

4 調脂藥物的作用[5]

4.1 他汀類藥物

他汀類藥物為羥甲基戍二酰輔酶A還原酶抑制劑,對膽固醇生物合成限速酶還原酶有特異的競爭性抑制,導致細胞內膽固醇合成減少,使LDL受體表達增加,從而加速LDL顆粒的清除,其結果是使血LDL-C水平降低。由于極低密度脂蛋白殘體也要通過LDL受體清除,因此,他汀類藥物有降低TGRL的作用。他汀類藥物是降低LDL-C和TC的一線藥物,即使對伴有TG輕中度升高的混合性高脂血癥,他汀類藥物仍可作為首選,因該藥有一定程度的降低TG作用,但可能需要較高劑量。

4.2 膽酸結合樹脂

這類藥物的降脂機制是在腸道通過陰離子交換與膽酸結合,這種結合減少膽酸的腸肝循環,使肝臟利用膽固醇合成新的膽酸,從而使肝細胞內膽固醇成分減少,刺激LDL受體表達,由此降低血LDL-C濃度。在部分人,該藥增加肝VLDL 的產生,使TG水平上升。

4.3 煙酸和煙酸衍生物

煙酸可降低TG、LDL-C和脂蛋白α,同時能升高HDL-C,也可將小LDL轉變成正常大小LDL,因此能有效的改善致動脈粥樣硬化性血脂紊亂。在所有調脂藥物中,煙酸是最有效的升HDL-C和降脂蛋白α藥物。其作用機制主要是抑制組織釋放游離脂肪酸,減少TG、VLDL及LDL的生成;激活脂蛋白脂酶(LPL),加速VLDL的降解;抑制肝甘油三酯酶,增高HDL水平。

各種調脂藥物都有其各自的適用條件,且有著不同程度的副作用。所以在糖尿病治療中,應根據病人的特殊情況慎重選擇調脂藥物,以預防糖尿病并發癥的發生,降低糖尿病的危害。

[1] Barnett AH.Dyslipidaemiain diabetes2 AG Pguide[J].Practitioner,2002,246:120～123.

[2] Betteridge,DJ.Diabetic dyslipidaemia[J].Diabetes Obes Metab,2000,2:S31236.

[3] 陳玉華,康后生.2型糖尿病視網膜病變與血尿酸等的關系[J].遼寧實用糖尿病雜志,2002,10(4):20～21.

[4] 陳珂.2型糖尿病患者血清脂蛋白測定意義[J].遼寧實用糖尿病雜志,2003,11(1):5～6.

[5] 鄧正照.糖尿病質代謝紊亂的調脂治療[J].中國糖尿病雜志,2003,11(1).