肥胖相關性腎小球病的診斷及治療

楊小娟，劉明亮，李 娟，安 智，程延娜，高愛民，雒 華，王妍妮，劉華剛

世界衛生組織于1997年明確宣布肥胖是一種疾病。據估計，全世界有近3億肥胖患者;在我國，肥胖癥的發病率也迅速增加。流行病學資料顯示，1998年在我國14～64歲的人群中，超重人數已逾1億，并且呈現不斷增長趨勢［1］。無論是前瞻性研究還是回顧性資料分析均表明，肥胖是許多疾病的起源，肥胖不僅容易導致糖尿病、高血壓、冠心病、心力衰竭、高血脂、脂肪肝、膽石癥、睡眠呼吸暫停綜合征、惡性腫瘤等，還能導致腎臟疾病。由肥胖所致的腎臟疾病稱為肥胖相關性腎小球病 (ORG)，包括肥胖相關性腎小球肥大癥 (OBGM)和肥胖相關性局灶節段性腎小球硬化 (OB－FSGS)。該病由Weisinger等［2］于1974年首次報道。近年來隨著肥胖患者的日漸增多，ORG發病率也迅速增加，Kambham等［3］于1986—2000年對6 818例腎活檢患者的資料進行分析，發現ORG所占比例由1986—1990年的0.2%上升至1996—2000年的2.0%，且與肥胖發病率升高密切相關。國內陳慧梅等［4］報道，2002年2月—2006年11月在南京軍區南京總醫院腎臟病研究所經腎活檢確診的ORG所占比例由0.62%上升至1.0%。

1 ORG 臨床表現［5］

患者肥胖，腎病起病隱匿，早期僅表現為微量清蛋白尿，多數患者在就診時已經發展為顯性蛋白尿，尿蛋白量為少到中等量，部分患者的尿蛋白可達腎病綜合征范圍，有些患者在就診時就出現中、大量尿蛋白。腎小球濾過率 (GFR)逐漸下降，而后血肌酐水平升高，本病鏡下血尿發生率低，不出現肉眼血尿;水腫程度較輕，半數患者合并高血壓、高尿酸血癥或高脂血癥等，此外還有一些患者伴有糖代謝異常 (如糖耐量降低)和睡眠呼吸暫停綜合征等表現。

2 ORG病理分型

光學顯微鏡檢查是確診本病的關鍵，并能清楚區分OBGM和OB－FSGS，其共同病理表現為腎小球體積增大;其中OB－GM僅見腎小球肥大，OB－FSGS在腎小球肥大的基礎上出現局灶節段性腎小球硬化［3，6－13］，且多呈經典型，即門部FSGS，但也能出現其他類型［3］。免疫熒光檢查OB－GM常呈陰性。而OB－FSGS與原發性FSGS相似，在病變腎小球的受累節段上可見到IgM和C3沉積。電鏡檢查在大量蛋白尿患者中可見節段性腎小球足突融合［3，7］。

3 診斷及鑒別診斷

3.1 診斷 對于ORG，目前尚無統一的診斷標準。諶貽璞［14］認為可參考以下標準進行診斷:(1)肥胖;(2)臨床以蛋白尿為主，從微量清蛋白尿直至出現大量蛋白尿，但是大量蛋白尿患者很少出現腎病綜合征，OB－GM患者早期GFR可增高，OB－FSGS患者晚期可出現腎功能損害;(3)病理檢查可見腎小球肥大，伴或不伴局灶節段性腎小球硬化;(4)能排除其他腎臟疾病。

3.2 鑒別診斷

3.2.1 良性小動脈硬化性腎硬化癥 又稱高血壓腎硬化癥，因為高血壓可造成血管內皮細胞功能損害而出現微量清蛋白尿，進一步發展可出現蛋白尿及腎功能損害，故需與本病鑒別。前者蛋白尿較輕，起病前有較長的高血壓病史 (一般≥10年)，腎小管功能損害早于腎小球功能損害，腎臟病理檢查可見小動脈硬化，即入球小動脈玻璃樣變，小葉間動脈及弓狀動脈內膜增厚，管腔狹窄及增厚，而后者為腎小球彌漫性肥大或局灶節段性硬化。

3.2.2 糖尿病腎病 糖尿病腎損害I期患者腎臟病理檢查即可見腎小球肥大，Ⅱ、Ⅲ期時可出現微量清蛋白尿，隨病程進展可出現大量蛋白尿及腎功能損害，腎臟病理檢查可見結節性或彌漫性腎小球硬化，且患者血糖明顯升高，而ORG活檢則多呈節段性，增生性病變不明顯。

3.2.3 繼發性FSGS 腎單位減少 (如反流性腎病、腎臟發育異常、孤立腎等)、HIV或二醋嗎啡相關腎病等均可引起FSGS，可依據病史及原發病特征做出鑒別。

3.2.4 特發性FSGS 特發性FSGS起病年齡較輕，臨床表現為典型的腎病綜合征，水腫及低蛋白血癥較突出，行腎活檢病理檢查鑒別，OB－FSGS起病年齡較大，水腫及低蛋白血癥不明顯，但動脈粥樣硬化嚴重。

4 治療

目前發現部分OB－FSGS能緩慢進展至ESRD，盡管其進展速度比原發性局灶節段性腎小球硬化慢［3，7，9－11，13］。Praga等［9］報道，OB－FSGS患者5年及10年腎臟成活率分別為77%和51%，預后與確診時患者的血肌酐水平及肌酐清除率相關，也與腎穿刺活檢病理檢查球性硬化腎小球百分比、腎間質纖維化及腎小管萎縮程度有關，故一旦確診ORG即應給予積極干預治療，以阻止或延緩腎臟病進展。

4.1 減輕體質量治療 本病系由肥胖所致，故減肥是最有效的治療方法。減輕體質量能減輕高濾過腎單位的負荷，改善腎小球基膜功能及結構異常，降低血漿腎素及醛固酮水平，同時降低血三酰甘油水平，減少腎損害的發生［15－16］。肥胖的防治需采取綜合措施，首先要加強對肥胖危害性及防治策略的宣教，提倡建立科學的飲食習慣和生活方式，減少熱量和脂肪的攝入，加強體育運動，預防肥胖的發生。良好的飲食習慣和方式是防治肥胖的關鍵，無論采用何種減肥方案，在禁食的同時應增加運動量，運動可能有利于肌肉中糖原的儲存。中等強度的運動量堅持3個月，可使體質量平均減少2～5 kg。

4.1.1 減肥藥物治療 當上述治療無效時可考慮應用減肥藥物，但不能作為首選治療，也不能不結合運動、飲食、生活方式等單獨使用。目前采用的減肥藥按其作用機制大致分為3類:(1)食欲抑制劑，大部分的減肥藥屬于此類，主要通過作用于中樞神經系統，減少饑餓感而達到控制能量攝入的目的。臨床應用后雖顯示不同程度的作用，但其效能有限 (一般僅能降低原體質量的5%～10%)，且個體差異較大，在綜合減肥方案中僅用于輔助治療，其減肥療效常在用藥后6個月左右達高峰。按其作用機制又可分為3類:①作用于去甲腎上腺素能神經遞質的藥物 (擬交感類)，如芬特明、安非拉酮;②作用于五羥色胺神經遞質的藥物，如氟西汀、鹽酸西布曲明等;③作用于內源性大麻酯的藥物。(2)增加代謝率、脂肪降解和生熱作用的藥物。(3)作用于胃腸道，降低脂肪吸收的藥物和纖維素，如奧利司他。應用這些減肥藥物時，必須注意其不良反應，例如鹽酸西布曲明能使血壓升高、心率加快;奧利司他能導致脂肪瀉、脂溶性維生素缺乏等。

4.1.2 手術治療 只限于反復使用飲食控制、運動療法和藥物治療等綜合措施無效的嚴重肥胖患者 (BMI＞40 kg/m2)，手術方式有空回腸分流術、胃分割術或垂直捆綁胃成形術。

4.2 胰島素增敏劑治療 胰島素抵抗在本病的發病中發揮一定作用，故可考慮應用胰島素增敏劑治療，包括雙胍類藥物(如二甲雙胍)及噻唑烷二酮類藥物 (如吡格列酮)。噻唑烷二酮類藥物進入靶細胞后與核受體結合，激活過氧化體增殖物激活型受體γ(PPAR－γ)核轉錄因子，調控多種糖、脂代謝基因的轉錄，使胰島素作用放大，增強胰島素在外周組織的敏感性，減輕胰島素抵抗。雙胍類藥物通過肝細胞膜G蛋白恢復胰島素對腺苷環化酶的抑制，減少肝糖異生及肝糖原輸出，促進無氧糖酵解，增加對葡萄糖的攝取和利用。但是用這兩類藥物治療肥胖及本病時，必須充分了解其利弊。二甲雙胍不良反應主要為胃腸道反應，表現為口干苦和金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等，但在腎功能不全時禁用，因為該藥以原形形式從尿中排泄，腎功能不全時藥物在體內蓄積，可引起嚴重的乳酸酸中毒。噻唑烷二酮類在腎衰竭時仍能應用，而且不需調節劑量，但該藥可誘發體質量增加、水腫、高膽固醇血癥等。胡偉新等［17］研究表明，大黃的有效成分大黃酸能明顯改善胰島素抵抗及脂質代謝，建議在本病中早期應用。

4.3 血管緊張素轉換酶抑制劑 (ACEI)治療 由于血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)參與了本病的發生［5，16，18－19］，所以可應用 ACEI或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (ARB)進行治療。20世紀至本世紀初的各大臨床研究均證實ACEI/ARB除能降低血壓外，還能降低腎小球囊內壓，具有獨立于降壓效果之外的腎臟保護作用［7，9，18］，可降低尿蛋白;還可增加胰島素敏感性，改善脂質代謝，抑制脂質過氧化。

在應用ACEI/ARB的過程中應注意監測腎功能及血鉀水平。因為應用后會導致出球小動脈擴張，球內“三高”癥狀降低，使血肌酐水平有一定程度的上升，上升幅度≤35%是正常反應，可不停藥，但若大于此值則應停藥［20－22］。

5 小結

肥胖的高發病率和高危后果已經成為21世紀人類的殺手，肥胖已成為我國公共衛生系統面臨的新挑戰，ORG隨肥胖發病率的增加而增加，但目前對其診斷意識并不高，故對本病的認識亟待提高。總之，ORG的治療應首先強調減輕體質量，同時還要針對患者伴有的高尿酸血癥、高脂血癥、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓等代謝綜合征的各組分進行治療。

1 王吉耀.代謝綜合征［M］.內科學.北京:人民衛生出版社，2005:1008.

2 Weisinger JR，Kempson RL，Eldridge FL，et al.The nephrotic syndrome:a complication of massive obesity ［J］.Ann Intern Med，1974，81(4):440－447.

3 Kambham N，Markowitz GS，Valeri AM，et al.Obesity－related glomerulopathy:an emerging epidemic ［J］.Kidney Int，2001，59(4):1498－1509.

4 陳慧梅，劉志紅，李世軍，等.肥胖相關性腎病患者流行病學資料及臨床病理特征分析［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2008，14(1):30－37.

5 徐豐博.肥胖相關性腎小球病的研究進展［J］.國際泌尿系統雜志，2009，29(5):709.

6 程虹，諶貽璞，張聰，等.兩種肥胖相關性腎小球病的臨床和病理特點分析［J］.中華內科雜志，2008，47(11):946－947.

7 董葆，陳文，程虹，等.肥胖相關性腎小球硬化癥的臨床與病理表現 ［J］.中華腎臟病雜志，2002，18(6):389－392.

8 Praga M，Morales E，Herero JC，et al.Absence of hypoalbuminemia despite massive protienuria in focal segmental glomerulosclerosis secondary to hyperflitration ［J］.Am JKidney Dis，1999，33(1):52－58.

9 Praga M，Hernandez E，Morales E，et al.Clinical features and longterm outcome of obesity－associated focal segmental glomerulosclerosis［J］.Nephrol Dial Transplant，2001，16:1790 －1798.

10 Adelman RD.Obesity and renal disease［J］.Curr Opin Nephrol Hypertens，2002，11:331 －335.

11 Tran HA.Obesity－related glomerulopathy［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89(12):6358.

12 Srivastava T.Nondiabetic consequences of obesity on kidney［J］.Pediatr Nephrol，2006，21(4):463 －470.

13 Ahmed MH，Khalil AA.Obesity－related glomerulopathy:anther nail in the coffin of the the epidemic of end－stage renal disease［J］.J Clin Pathol，2007，60(5):582.

14 諶貽璞.腎內科學［M］.北京:人民衛生出版社，2008:91.

15 張波，沈淑瓊，胡偉新，等，肥胖與腎臟病［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2002，11(3):277.

16 李楊麟.肥胖相關性腎病的研究進展 ［J］.臨床內科雜志，2006，23(9):647－648.

17 胡偉新.肥胖相關性腎病的治療 ［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2005，14(4):339.

18 Huang Y，Wongamorntham S，Kasting J，et al.Renin increases mesangial cell transforming growth factor－beta1 and matrix proteins through receptor－mediated，angiotensinⅡ－independent mechanisms［J］.Kidney Int，2006，69(1):105 －113.

19 沈雯雯，劉志紅，陳慧梅，等，肥胖相關性腎病:體重指數與蛋白尿的關系［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2009，18(6):510－512.

20 方玉婷.血管緊張素轉換酶抑制劑 ［J］.中國全科醫學，2011，14(4):1159.

21 方玉婷.血管緊張素受體拮抗劑［J］.中國全科醫學，2011，14(5):1510.

22 周飛，鐘曉琴.血管緊張素Ⅱ對腎臟纖維化的作用機制研究新進展 ［J］.實用心腦肺血管病雜志，2011，19(3):340.