腫瘤生物信息學:系統臨床醫學的新手段

周潔白，王向東

腫瘤生物信息學:系統臨床醫學的新手段

周潔白，王向東

腫瘤是臨床上患者死亡最常見的原因，其診斷、治療和預后情況取決于腫瘤的嚴重程度、病程、部位、對藥物治療的敏感性和耐藥性、細胞的分化和起源以及對其病理過程了解程度的差異等多種因素。鑒于基因與蛋白質之間的聯系和網絡在腫瘤分子機制的研究中起重要作用，在腫瘤研究中引入了“系統臨床醫學”這個全新概念。腫瘤生物信息學根據疾病代謝、信號通路、信息交流以及增殖的特異性，將生物信息學方法應用于腫瘤研究，這種新興的手段不僅是腫瘤系統臨床醫學的一個重要部分，而且是系統臨床醫學中進行腫瘤相關研究的核心手段，是改善腫瘤患者預后的一種最關鍵和最有效的方法。

腫瘤;生物信息學;系統臨床醫學

腫瘤是臨床上患者死亡最常見的原因，是發生在機體某個系統多個器官、某個器官多個系統，或者這兩種情況共同存在的一種復雜的疾病。腫瘤的嚴重程度、病程、部位、對藥物治療的敏感性和耐藥性、細胞的分化和起源以及對其病理過程了解程度的差異，決定了腫瘤的診斷、治療和預后情況。越來越多證據表明基因與蛋白質之間的聯系和網絡在腫瘤分子機制的研究中起重要作用，因此把“系統臨床醫學”這個全新的概念引入腫瘤研究至關重要。系統臨床醫學整合了系統生物學、臨床科學、譜學技術、生物信息學和計算機科學，改善疾病的診斷、治療和預后情況。腫瘤生物信息學是腫瘤系統臨床醫學的一個重要部分，同樣也是系統臨床醫學中進行腫瘤相關研究的核心手段。“腫瘤生物信息學主題系列”集合了BMC Bioinformatics、BMC Cancer、Genome Medicine和Journal of Clinical Bioinformatics等雜志的長處，關注腫瘤生物信息學在生物信息學方法、網絡生物標志物和精準醫學發展中的應用。“系列”聚焦腫瘤生物信息學和計算機系統生物學的新發展，探索其臨床應用的潛力，以期改善腫瘤患者的預后。

1 方法學預期

腫瘤生物信息學是根據疾病代謝、信號通路、信息交流以及增殖的特異性，將生物信息學方法應用于腫瘤研究的一種手段。臨床生物信息學，一門結合了臨床信息學、生物信息學、醫學信息學、信息技術、數學和譜學的新興學科［1］，是解決臨床上腫瘤患者早期診斷、有效治療和預后評估這些相關挑戰關鍵因素的方法。有必要引入腫瘤生物信息學特異性方法學，或者引入全新、高級的生物信息學工具，來回答腫瘤相關的問題。例如，語義網技術的運用可以幫助分析從Corvus檢索到的大量臨床數據，建立定量的語義模型。Corvus是一個數據庫，為不同形式的譜學數據提供一個統一的平臺，基于系統生物學知識以及SPARQL(simple protocoland esource description framework query language)節點的應用［2］。語義模型，包含惡性黑色素瘤患者的基因組、轉錄物組和表觀基因組數據，以及構建于轉錄因子結合信息的調節網絡，用于研究不同分子階段與其對于抗腫瘤治療反應的相互作用。多元檢驗，一個闡明檢驗中由于樣本準備而引入內源性誤差并且檢測共同作用因子的過程，用于幫助和指導臨床醫師了解基于PAM50的基因組預估在乳腺癌患者治療計劃中的應用，并且將不確定的信息用于一個可行的方案［3］。

方法學、軟件、計算機工具和數據庫可用于研究腫瘤的分子機制、發現并證實腫瘤新的生物標志物、網絡生物標志物和個體化藥物，這些資源的適用性、特異性和整合性應予以關注。miRTrail是一種整合工具，用于分析基因和miRNA間全面的交互聯系，基于表達特征，從而得出更多關于失調節的病理過程的有力證據和可靠結果。miRTrail可能為研究人類疾病(包括腫瘤)進程中基因和miRNA間調節關系提供一種全新的手段，通過整合 20000個基因、近 1000個miRNA和大約 280000種普遍聯系的信息而成形［4］。探索可能的計算機方法，將基因和miRNA間的調節關系與臨床表型聯系起來，例如不同的腫瘤部位、腫瘤階段、分化情況、患者癥狀，或者對治療的反應中不同的基因間相互關系，可能對相關研究有所幫助。醫學影像學應該成為腫瘤生物信息學應用中的一個重要因素，因為通過臨床病理、超聲、CT、MRI以及PET等技術得到的影像，是腫瘤的“早期和準確”發現和診斷一個必要及重要的方法。對于醫學影像中腫塊和其他異常表現的形態學特征的生物信息學分析，開始于數學形態學對于目標特征的選擇性獲取，以及通過兩種對照的修飾技術對于獲取特征的強化［5］。Haustein 和 Schumacher［6］在“腫瘤生物信息學主題系列”中描述的計算機模型可以模擬腫瘤生長和轉移形成的動態過程，從而在出現臨床癥狀前發現可疑轉移灶的形成。

腫瘤生物信息學專家幫助臨床醫師建立基因間或蛋白質間關系，以及與腫瘤的類型、密度或部位相關的一些機制的概念，可能是一個不相關的問題，或者說是一個未來的設想。von der Heyde和Beissbarth［7］在“腫瘤生物信息學主題系列”中的一篇文章通過對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)通路的分析，得出西妥昔單抗在頭頸部腫瘤中耐藥機制的最新進展。

2 生物標志物新策略

腫瘤生物信息學在生物標志物的發現和證實中起重要的作用，尤其在早期診斷相關的臨床表型、判斷疾病進展監測和治療反應以及評估患者生活質量的改善方面。在腫瘤多種基于基因、蛋白質、多肽、化學、或者生理的變量中，生物標志物的研究從單個標志物到多個標志物，從表達到功能指標，從網絡到動態網絡。網絡生物標志物是一類新的生物標志物，與蛋白質間關系有關，通過整合蛋白質注解、聯系和信號通路的相關知識進行研究。網絡生物標志物在疾病發展的不同階段和時間點會有所改變，標志物的改變可以被檢測和評估，即所謂的動態網絡生物標志物，是一種新的研究方法。動態網絡生物標志物可能與臨床信息學有關，包括患者主訴、既往史、治療、臨床癥狀和體征、生化檢查、影像學檢查、病理以及其他一些檢查手段［8］。

系統臨床醫學在腫瘤生物標志物的研究發展中是推薦的一種新方法。系統臨床醫學整合了系統生物學、臨床表型、高覆蓋技術、生物信息學和計算機科學，以期改善疾病的診斷、治療和預后情況。腫瘤生物標志物應該具有網絡、動態、關聯，以及對于疾病診斷、治療和預后具有特異性等特征。認識臨床信息學和生物信息學間的聯系是研究發展疾病新的診斷和治療手段的第一步，也是關鍵的一步。這種研究方法在腎移植后急性排斥反應和肺臟疾病的研究中已經有所涉及［9－10］。簡而言之，臨床研究中，按照清晰和嚴格的入組標準將研究對象入組，進行樣本搜集，將臨床描述轉化為一套完整的臨床生物信息學信息。通過生物信息學和系統生物學，可以分析樣本的基因和(或)蛋白質特征，從而探索基因和(或)蛋白質間動態網絡和相互聯系。

通過計算機方法篩選出的具有疾病特異性的基因和(或)蛋白質網絡和動態網絡與各個臨床表型分別相關，可以證實并完善疾病特異性的生物標志物。然而，在系統臨床醫學的應用中面臨許多挑戰需要克服。例如將臨床描述信息轉化成臨床信息學信息的最優系統，以疾病嚴重程度、病程、部位、對治療的敏感性和疾病進展為目標的生物信息學分析，或者是將來自臨床的所有信息和高覆蓋數據整合從而得出精確結論的計算機方法。除了尋找基因與蛋白質表達的變化和重要性，探索分子網絡之間、分子網絡和臨床表型之間，以及基因和(或)蛋白質相互關系之間的變化和重要性也是一個挑戰。Cun和Fr?hlich［11］在“腫瘤生物信息學主題系列”中報告，在一項將乳腺癌患者分級的研究中，結合蛋白質網絡和關聯的數據，提高了判斷基因特點的能力，R加權回歸特征消去和平均通路表達是那些被檢驗的方法中發現可識別特點最有效的方法，這一發現證實了以上觀點。

3 精準醫學的檢測和預期

系統腫瘤醫學是認識并了解預言性、預防性、個體化和分享性(P4)醫學的新手段［12－15］。Tian 等［15］最近提出，應用高覆蓋技術將得出與患者相關的大量實體數據，包括疾病關聯器官的細胞中一個或更多個與疾病相關的分子網絡。通過疾病相關的分子網絡可以發現早期的異常信號，最終實現腫瘤的P4醫學。腫瘤臨床生物信息學是實現系統臨床醫學的一個重要的方法，通過將臨床檢查結果與體征和人類腫瘤組織來源的生物信息學信息結合起來，認識臨床癥狀和體征、疾病發展和進展以及治療策略，繪制與臨床檢查、病理、生化分析、影像和治療的關系，整合在一個特定譜學類別中共同指向完整功能的離散元素［1，8］。Ren 和其同事［16］在“腫瘤生物信息學主題系列”中介紹了一個名為“分類優化工具”的計算機軟件，該軟件可應用于例如基因表達特征、蛋白譜等的多種檢測，揭示腫瘤的表型、提高診斷的準確性。

腫瘤生物信息學在檢測和預計精準醫學的效率和有效性中有重要的作用，基于每一個個體基因和蛋白質表達的變異，精準醫學提供最安全和有效的治療策略。微陣列、蛋白組學、表觀基因組學和新一代排序等來源的數據存在語義異質性，通過一個有效的方式整合分子、病理、放射和臨床數據，為廣泛分布于服務導向、模型來源基礎結構的數據庫的質疑提供了一個實體的解決方案［17］。一項最近的研究在人類肝細胞肝癌基因組學分析的前提下進行了基因篩選，通過隨后的小鼠模型分析和RNA干擾分析，發現肝癌中一個普遍的基因改變(11q13．3擴增)激活成纖維細胞生長因子19(fibroblast growth factor，FGF19)，導致對 FGF19抑制劑的選擇敏感性［18］。基于每一個患者腫瘤的分子網絡特征，以期可以發展出一種精確的工具，在正確的時間為正確的患者提供正確的治療。腫瘤生物信息學和系統生物學通過治療設計，以期改善腫瘤的預防、診斷和治療情況。分析基因組、生物序列、大規模譜學數據和蛋白質三維結構的經典統計學技術是計算機輔助腫瘤研究中不可或缺的［19］。

總體而言，腫瘤生物信息學是一種新興的手段，是系統臨床醫學中進行臨床研究和應用并且改善腫瘤患者預后的一種最關鍵和最有用的方法。“腫瘤生物信息學主題系列”為科學家整合譜學、生物信息學工具和數據、臨床研究、疾病特異性生物標志物、動態網絡與精準醫學提供了一個獨特的平臺和難得的機遇，以期共同對抗腫瘤，改善腫瘤患者的生活質量。

［1］Wang X，Liotta L．Clinical bioinformatics:a new emerging science［J］．J Clin Bioinforma，2011，1(1):1．

［2］Holford ME，McCusker JP，Cheung KH，et al．A semantic web framework to integrate cancer omics data with biological knowledge［J］．BMC Bioinformatics，2012，13(Suppl 1):S10．

［3］Ebbert MT，Bastien RR，Boucher KM，et al．Characterization of uncertainty in the classification of multivariate assays:application to PAM50 centroid－based genomic predictors for breast cancer treatment plans［J］．J Clin Bioinforma，2011，1:37．

［4］Laczny C，Leidinger P，Haas J，et al．miRTrail－－a comprehensive webserver for analyzing gene and miRNA patterns to enhance the understanding of regulatory mechanisms in diseases［J］．BMC Bioinformatics，2012，13:36．

［5］Kimori Y．Mathematical morphology－based approach to the enhancement of morphological features in medical images［J］．J Clin Bioinforma，2011，1:33．

［6］Haustein V，Schumacher U．A dynamic model for tumour growth and metastasis formation［J］．J Clin Bioinforma，2012，2(1):11．

［7］von der Heyde S，Beissbarth T．A new analysis approach of epidermal growth factor receptor pathway activation patterns provides insights into cetuximab resistance mechanisms in head and neck cancer［J］．BMC Med，2012，10:43．

［8］Wang X．Role of clinical bioinformatics in the development of network－based Biomarkers［J］．J Clin Bioinforma，2011，1(1):28．

［9］Wu D，Zhu D，Xu M，et al．Analysis of transcriptional factors and regulation networks in patients with acute renal allograft rejection［J］．J Proteome Res，2011，10(1):175－181．

［10］Chen H，Song Z，Qian M，et al．Selection of disease－specific biomarkers by integrating inflammatory mediators with clinical informatics in AECOPD patients:a preliminary study［J］．J Cell Mol Med，2012，16(6):1286－1297．

［11］Cun Y，Fr?hlich H．Prognostic gene signatures for patient stratification in breast cancer－accuracy，stability and interpretability of gene selection approaches using prior knowledge on protein－protein interactions［J］． BMC Bioinformatics，2012，13(1):69．

［12］Chen H，Wang Y，Bai C，et al．Alterations of plasma inflammatory biomarkers in the healthy and chronic obstructive pulmonary disease patients with or without acute exacerbation［J］．J Proteomics，2012，75(10):2835－2843．

［13］Hood L，Friend SH．Predictive，personalized，preventive，participatory(P4)cancer medicine［J］．Nat Rev Clin Oncol，2011，8(3):184－187．

［14］Hood L，Heath JR，Phelps ME，et al．Systems biology and new technologies enable predictive and preventative medicine［J］．Science，2004，306(5696):640－643．

［15］Tian Q，Price ND，Hood L．Systems cancer medicine:towards realization of predictive，preventive，personalized and participatory(P4)medicine［J］．J Intern Med，2012，271(2):111－121．

［16］Ren X，Wang Y，Wang J，et al．A unified computational model for revealing and predicting subtle subtypes of cancers［J］．BMC Bioinformatics，2012，13(1):70．

［17］González－Beltrán A，Tagger B，Finkelstein A．Federated ontology－based queries over cancer data［J］．BMC Bioinformatics，2012，13(Suppl 1):S9．

［18］Sawey ET，Chanrion M，Cai C，et al．Identification of a therapeutic strategy targeting amplified FGF19 in liver cancer by Oncogenomic screening［J］．Cancer Cell，2011，19(3):347－358．

［19］Nagl S．Cancer bioinformatics:from therapy design to treatment［M］．Publisher:John Wiley ＆ Sons，2006:287．

R73;R－05

A

2095－3097(2012)01－0041－03

10．3969/j．issn．2095－3097．2012．01．011

200032上海，復旦大學附屬中山醫院呼吸科(周潔白)，生物醫學研究中心(王向東)

王向東，E－mail:xiangdong．wang@clintransmed．org

2012－06－18 本文編輯:徐海琴)