鹽酸帕羅西汀治療癲癇并發抑郁的臨床研究

伍文清，肖玉蓮，陳葵

根據流行病學調查，約40%～60%的癲癇患者并發抑郁障礙。抑郁障礙可損害癲癇患者的生活質量，也影響疾病的臨床過程，但是臨床上多數并發抑郁的癲癇患者沒有給予抗抑郁治療[1]。其原因有多方面，包括沒有引起醫生和患者足夠的重視，不知如何進行快速的抑郁篩查和診斷，以及擔心抗抑郁藥物加重癲癇發作等。近期研究發現，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)類藥物能夠降低驚厥閾值。臨床初步證實，SSRIs在治療癲癇性抑郁中是有效的[2]。由于與抗癲癇藥物之間相互作用少，鹽酸帕羅西汀被用作本研究治療癲癇性抑郁的藥物，觀察其臨床療效和安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 收集2009年3月～2010年3月本院神經內科門診癲癇患者，對其中有抑郁癥狀的患者進行抑郁狀況評估，符合標準者給予鹽酸帕羅西汀治療。

癲癇診斷符合國際抗癲癇聯盟制定的癲癇診斷標準[3]。抑郁狀況檢查分別采用患者健康問卷抑郁量表(Patient Health Questionnaire 9-item Depression scale,PHQ-9)[4]和漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Rating Scale for Depression,HAMD)[5]。

入組標準：①年齡16～65歲；②PHQ-9超過15分者，再進行HAMD測試，選擇得分超過20分者；③沒有服用過任何抗抑郁藥；④目前服用的抗癲癇藥物種類及劑量在近3個月內沒有調整。排除標準：①并發抑郁之外的其他精神疾病；②并發慢性進行性內科疾病，如心臟病、肝病以及腎臟疾病等。

共對165例癲癇患者進行PHQ-9測試，其中0～9分88例，10～14分44例，大于15分33例。對于大于15分的患者進行HAMD測試，共有31例(93.9%)HAMD評分超過20分，其中男性17例，女性14例；年齡29～56歲，平均(42.5±10.3)歲；單純部分性發作(simple partial seizure,SPS)10例，復雜部分性發作(complex partial seizure,CPS)15例，部分性發作繼發全身性發作(partial seizure secondary general seizure,PSSGS)6例。21例服用單個抗癲癇藥：卡馬西平8例，丙戊酸鈉7例，妥泰3例，拉莫三嗪3例；10例服用2種抗癲癇藥：卡馬西平與丙戊酸鈉聯合治療5例，丙戊酸鈉與拉莫三嗪聯合治療3例，妥泰與拉莫三嗪聯合治療2例。

1.2 方法

1.2.1 鹽酸帕羅西汀服用方法 入選患者予口服鹽酸帕羅西汀，20 mg/d，連續服用12周。患者之前服用的抗癲癇藥物種類、數量和劑量在觀察期間維持不變。

1.2.2 觀察指標 要求患者對癲癇發作情況以日記的形式進行記錄。分別記錄并測試服用鹽酸帕羅西汀前4周(基線期)，以及服藥后12周的癲癇發作次數，并比較治療前后抑郁量表評定情況。此外，比較基線期和試驗結束后患者的心電圖與肝腎功能變化。

1.2.3 統計學分析 應用SPSS 13.0統計軟件進行統計學處理，采用配對t檢驗研究同一受試對象處理前后的變化。

2 結果

2.1 癲癇發作及抑郁情況 29例患者完成12周的服藥觀察。與基線期比較，復雜部分性發作減少(P＜0.05)。其他類型發作無顯著性差異。無一例發作加重。見表1。

治療前后患者PHQ-9評分降低(P＜0.05)，其中24例明顯降低，5例無變化。HAMD評分降低(P＜0.05)，其中22例顯著降低，7例無變化。無一例抑郁癥狀加重。見表1。患者的肝腎功能及心電圖檢查治療前后無明顯變化。

2.2 副反應情況 9例患者報告服用鹽酸帕羅西汀后出現不同程度的不良反應，主要為頭暈、嗜睡、心慌、水腫，多數為輕度、一過性，未給予處理。2例患者中途退出抗抑郁治療，其中1例因副作用(頭暈、便秘)，1例因經濟原因。

表1 患者治療前后觀察指標變化

3 討論

抑郁癥狀對癲癇有著極為廣泛的影響，包括損害患者生活質量、較高的醫療資源使用率、較高的自殺率以及對疾病臨床過程的影響。并發抑郁的癲癇患者自殺率相當高，為一般人群的9～10倍，其中顳葉癲癇患者中自殺率是普通人群的25倍[6-7]。

雖然癲癇患者中存在較高的抑郁發病率，但多數患者并沒有得到及時的治療。在一項藥物實驗中，73例顳葉癲癇患者近1/3(27.4%)表現明顯的抑郁癥狀，但是沒有一例患者給予抗抑郁治療[8]；另一項研究中，32例伴有慢性抑郁的成人癲癇患者，在研究期間82%有過重度或者輕度抑郁發作，亦沒有應用抗抑郁治療[9]。如果不經治療，90%～95%的重性抑郁患者癥狀可能持續6～24個月，5%～10%持續時間2年以上[10]。

癲癇并發抑郁障礙之所以沒有被人們充分認識，與癲癇患者所表現的抑郁癥狀普遍程度較輕有關，癲癇性抑郁常常間歇出現，以易怒、無助感、缺乏快樂、恐懼和焦慮為特征；除了部分患者臨床癥狀不典型外，還包括醫生低估其危害性，沒有主動詢問相關的抑郁癥狀以及患者或家屬沒能有意識地向醫生匯報此類情況；顧慮抗抑郁治療可能加重癲癇發作，擔心抗抑郁藥物與抗癲癇藥物之間的相互作用，降低抗癲癇藥效；以及缺乏適當的抑郁篩查工具，門診醫生不能很快地進行抑郁的診斷[11-12]。

目前，診斷抑郁的金標準如HAMD，臨床應用中非常費時，不適宜在神經內科門診使用。其他的篩查工具，如貝克抑郁調查量表(Beck Depression Inventory,BDI)和抑郁流行病學研究量表(Center for Epidemiologic Studies-Depression,CES-D)，均是在數十年前制定的，不能適合最新的抑郁診斷標準——精神疾病診斷統計手冊Ⅳ(DSM-Ⅳ)。PHQ-9是根據DSM-Ⅳ標準發展出的抑郁診斷自我評估量表，在抑郁診斷上具有理想的特異性和敏感性，使用中具有方便、快捷的優點，僅僅需要數分鐘即可以完成測試，非常適合于神經內科門診的應用[4]。因此，我們采用PHQ-9作為診斷抑郁和觀察抗抑郁治療效果的工具。

本研究中，PHQ-9評分大于15者(考慮有中度抑郁)共33例，對其進行HAMD測試，31例患者得分大于20(為肯定抑郁)，兩者診斷符合率近94%，與其他報道相似[13-14]。PHQ-9完全可以作為抑郁篩查量表在門診中應用，對于及時、正確地診斷抑郁障礙具有重要臨床意義。

在SSRIs類藥物出現之前，對于癲癇性抑郁障礙的治療主要應用三環類抗抑郁藥物，但由于其副作用較大，且與抗癲癇藥有相互作用，可使癲癇發作加重，醫生很少主動建議患者服用。近期研究發現，癲癇患者中較高的抑郁發病率與兩者有共同的發病機制有關，包括去甲腎上腺素能神經元和5-羥色胺(5-HT)能神經元功能減弱、顳葉與額葉功能異常等。去甲腎上腺素能神經元和5-HT神經元系統在抑郁發病中起著重要的作用，而SSRIs類藥物的作用機制是通過增加去甲腎上腺素和5-HT神經遞質傳遞來實現的[15]。動物實驗中發現，5-HT可以使癲癇閾值升高，癲癇發作程度減輕[16]，特別是復雜部分性發作。

本研究結果顯示，服用鹽酸帕羅西汀后多數癲癇患者的抑郁狀況明顯改善，75.7%患者抑郁癥狀減輕，無一例抑郁加重，癲癇發作無一例加重，復雜部分性發作頻率減少。說明改善單胺類神經遞質功能可以在改善抑郁癥狀的同時亦能夠減少驚厥發作。鹽酸帕羅西汀治療癲癇性抑郁障礙是安全、有效的。

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