FOLFOX與CF方案新輔助化療對大腸癌患者免疫功能影響的對比研究

朱其勇,吳 可,黃海寧,韋京君,尹 剛,周 莎,蔣榮剛,陳 博,吳 峰,梁建民

(廣西壯族自治區桂林市腫瘤醫院,1.外科;2.檢驗科,廣西桂林,541004)

大腸癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一,在我國有明顯增多的趨勢。綜合治療是大腸癌的治療原則之一,而新輔助化療是近幾年來新興的圍術期重要輔助治療手段[1],尤其是第3代化療藥奧沙利鉑面世以來,針對大腸癌的新輔助化療得到了更大的發展,在腫瘤降期及減低腫瘤活力,不易引起術后腫瘤血行轉移等方面均取得了較好的療效[2]。FOLFOX方案以奧沙利鉑為主案,比在此之前常用的CF方案療效更加顯著,能明顯延長無病生存期[3]。2種新輔助化療方案對大腸癌患者的免疫功能影響如何,目前尚未得知,國內亦無相關文獻報道。為此本院進行了FOLFOX與CF方案新輔助化療對大腸癌血清T細胞亞群及血清IgG水平的對比研究,同時檢測正常健康人的免疫功能作為健康組進行對照分析,以便指導其將來的臨床治療,現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2009年1月～2012年1月本院收治的大腸癌患者83例,入組標準:Karnofsky評分≥80分;經術前臨床檢查均符合TNM分期診斷標準Ⅱ～Ⅲ期大腸癌,包括回盲部癌、結腸癌、直腸癌及肛管癌;有根治性手術適應證;治療前肝腎功能、血常規及心電圖均正常;未經任何治療、首診的病理確診患者。排除標準:大腸癌為患者就診時的唯一疾病,排除合并包括嚴重肺結核、肝炎等傳染性疾病、慢性阻塞性肺病、結締組織病等損害免疫系統的病患,并排除艾滋病、過敏性疾病等明顯影響免疫功能的疾病,無貧血及低蛋白血癥。83例患者中男48例,女35例,年齡24～70歲,平均56.5歲,按數字表法隨機分為觀察組43例,對照組40例。2組患者在年齡、性別、病理類型、臨床分期、腫瘤原發部位及手術方式等方面的差異均無統計學意義。

1.2 方法

1.2.1 新輔助化療方法:觀察組采用FOLFOX方案:首先作鎖骨下深靜脈穿刺置管,建立靜脈通道,并常規進行保肝、護胃、止吐等輔助治療,未配合任何免疫制劑的治療:奧沙利鉑針145 mg/m2,靜滴,2 h,d1,亞葉酸鈣針500 mg/m2,靜滴,2 h,d1;接著5-氟尿嘧啶(5-Fu)3.5 g/m2,持續靜脈滴注48 h。對照組采用CF方案:除不含“奧沙利鉑”用藥外,余同觀察組。在新輔助化療后的根據病情變化監測血象及肝腎功能電解質,并記錄化療結束后1周的Karnofsky評分,如≥80分則進入標準開放式大腸癌根治術。

1.2.2 手術方式:根據腫瘤所在大腸部位決定手術方式,均為標準開放式根治術。包括左半結腸切除術22例、右半結腸切除術18例、橫結腸切除術8例、乙狀結腸切除術26例、肛管癌的Miles手術9例。圍術期不輸血。

1.2.3 檢測方法:在新輔助化療前1天、手術后第7天、手術后第14天晨起空腹分別抽肘靜脈血(不抗凝)2 mL,并立即采用免疫熒光法進行IgG水平的檢測;并同時備血2 mL,常規肝素抗凝送檢,采用流式細胞術檢測 T細胞亞群水平(CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+)。同時檢測50例健康體檢人群的外周血T細胞亞群及IgG水平作為健康組。

表1 各組各時期指標變化情況( x±s)

2 結 果

觀察組及對照組各有1例因Ⅲ度骨髓抑制而退出,其余病例均按正常途徑完成治療,最終觀察組42例,對照組39例納入研究。3組患者治療前T細胞亞群及IgG水平均無顯著差異;觀察組與對照組治療各時期IgG水平無明顯變化;觀察組與對照組T細胞亞群水平在術后第7天分別有不同程度的上升與下降,術后第 14天,除CD3+外,其余指標均有不同程度的恢復,差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01),但2組各時期比較,T細胞亞群水平無顯著差異(P>0.05)。見表1。

3 討 論

鉑類抗癌藥是目前臨床一線常用的化療藥,應用于臨床40多年來在抗腫瘤治療中發揮了巨大的作用。奧沙利鉑是第3代鉑類抗癌藥,其抗癌機制是通過與DNA上的G點共價結合,形成內交聯、鏈間交聯使DNA損傷,影響DNA復制,促使癌細胞凋亡[4]。5-氟尿嘧啶(5-Fu)以抗代謝物而起作用,是目前臨床上應用最廣的抗嘧啶類藥物,對消化道癌及其他實體瘤有良好療效,通過阻斷脫氧核糖尿苷酸細胞內胸苷酸合成酶轉化為胸苷酸,干擾DNA的合成,主要作用于S期,而靜脈連續靜注達24 h時以上時毒副反應明顯下降[5]。亞葉酸鈣能增強5-Fu的抗腫瘤作用,奧沙利鉑與5-Fu有協同效應,能明顯抑制大腸癌細胞株的生長[6]。由它們組成的FOLFOX方案和CF方案是臨床上大腸癌新輔助化療中應用最廣泛的方案,由于機體的免疫力對患者發生發展及預后轉歸有著重大的影響[7],探討2種方案新輔助化療對大腸癌免疫功能的影響有較大的臨床意義。

大量研究證實[8],宿主對機體內腫瘤組織有自發免疫抵抗現象,機體免疫功能由細胞免疫與體液免疫組成,且以 T細胞介導的細胞免疫為主。血清T細胞亞群水平(CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、CD4+/CD8+)代表細胞免疫功能,是腫瘤免疫的主要力量,CD3+代表成熟T細胞,反映機體免疫功能,按其表面標志和功能不同分為CD4+、CD8+兩大亞群。正常情況下,T細胞亞群的數目處于相對平衡狀態,免疫功能穩定,若T細胞總數或者CD4+/CD8+細胞比值發生異常時,機體即發生免疫調節紊亂,宿主免疫功能低下或受抑制。而血清IgG是人體液內主要的免疫球蛋白,約占血液中其總量的70%～75%,IgG水平是體液免疫的體現,2者結合在一起能很好體現患者的免疫功能。

本研究發現,進行1個周期的新輔助足量化療后,3組患者新輔助化療前外周血T細胞亞群免疫水平及血清IgG水平對比無顯著差異;觀察組及對照組術后第7天外周血T細胞亞群免疫功能及血清IgG水平均下降,術后第14天均有所恢復,結果對比差異無統計學意義,且觀察組與健康組無顯著差異。以上結果表明,大腸癌患者經FOLFOX與CF方案2種新輔助化療治療1周后行根治性手術,免疫功能與健康人比較明顯下降,但在術后第7天及14天的細胞免疫功能及體液免疫功能對比,差異均無統計學意義,說明2種新輔助化療方案對大腸癌的免疫抑制是相似的,并不因為奧沙利鉑的應用而導致機體免疫抑制的明顯增大,考慮奧沙利鉑的副反應主要為神經毒性,其嚴重的免疫抑制是否延期出現,我們將進一步研究。

綜上,CF方案加用奧沙利鉑后組成的FOLFOX方案的對大腸癌患者的免疫抑制并無明顯增加,是一種高效低毒且患者能夠耐受的化療方案,臨床上可根據患者具體情況針對性選用兩種不同方案進行個體化的新輔助化療。

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