高劑量與常規劑量左氧氟沙星治療呼吸道感染的Meta分析

蒙龍，陳永飛，傅菁，方蕓(1.南京大學附屬南京鼓樓醫院，南京10008；.中國藥科大學臨床藥學教研室，南京10009)

左氧氟沙星是一種廣譜抗菌藥物，對多種革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和非典型病原體具有良好的抗菌活性[1]。它屬于濃度依賴性抗菌藥物，這意味著其抗菌效果與AUC/MIC(濃度-時間曲線下面積/最小抑菌濃度)和Cmax/MIC(血藥濃度峰值/最小抑菌濃度)有密切的相關性，而與血藥濃度大于MIC的持續時間無關[2，3]，所以可以通過增加單次給藥劑量來提高AUC/MIC和Cmax/MIC這2個藥動學參數來提高其抗菌效果[4]。目前，美國、歐洲等國家和地區治療下呼吸道感染時其常用治療方案為500 mg(qd)[5]，而且750 mg(qd)的治療方案也已經在美國批準用于社區獲得性肺炎(CAP)、急性細菌性鼻竇炎(ABS)、醫院獲得性肺炎(HAP)。但是，我國的給藥方案多為200或300 mg(bid)[6，7]。

為了弄清左氧氟沙星是否適合采用高劑量治療方案，筆者對高劑量與常規劑量左氧氟沙星治療呼吸道感染的臨床隨機對照試驗進行了Meta分析。其中，把高劑量定義為每次用量大于500 mg或每次用量等于500 mg且每天使用超過1次；常規劑量定義為每次用量小于500 mg或每次用量等于500 mg且每天使用1次。

1 方法

1.1 檢索方法

在中國知網全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫中檢索中文期刊文獻。通過檢索關鍵詞“左氧氟沙星”和“劑量”在數據庫中尋找臨床研究。與此同時，在Medline、Sciencedirect上進行英文文獻檢索，通過英文文獻的相關綜述和合格的臨床研究的參考文獻進行追溯，并查閱了藥品企業網站以尋找相關的研究。

1.2 文獻選擇

文獻納入標準:將使用不同劑量左氧氟沙星的患者分組，并且以評價其治療呼吸道感染的臨床有效率、細菌清除率、不良反應發生率為主的臨床研究。

文獻剔除標準:(1)非隨機對照試驗；(2)重復發表或文獻數據來源于同一篇文獻；(3)文獻中左氧氟沙星的劑量分類不能滿足本文對高劑量和常規劑量定義的標準；(4)治療過程中存在任何其他抗菌藥的使用。

按照以上標準，對于文獻的剔除和納入由2人各自獨立評價，若2人對文獻的取舍存在不同意見，則由第三者評價決定。

1.3 統計學方法

本文使用Jadad評分量表對納入的文獻進行評分，該評分涉及評價文獻的“隨機分組序列的產生方法”、“雙盲法”、“退出與失訪”的內容。在統計分析方面，采納由Cochrane協作網提供的Rev Man 5.0軟件。分類變量采用比值比(OR)或Peto法的OR(Peto OR)作為效應尺度，在合并數據進行Meta分析前，先進行異質性檢驗(以α＝0.05為檢驗水準)，若P＜0.05，說明各試驗結果間存在異質性，應對收錄的文獻進行調整或采用隨機效應模型；反之，則說明各試驗結果具有同質性，可采用固定效應模型。上述結果均用95%置信區間(95%CI)表示。

為了考察研究中包含的各種不確定因素對研究結果的影響，本文進行了敏感性分析。敏感性分析策略包括:(1)選擇隨機效應模型；(2)剔除Jadad量表評分≤3分的文獻；(3)只包含下呼吸道感染的文獻；(4)只納入同一劑量的左氧氟沙星的研究。

2 結果

2.1 納入文獻情況

通過檢索，獲得1000多篇文獻，由于大多數文獻不是對照試驗或并不是不同劑量左氧氟沙星之間的療效比較而被剔除，最后納入了5項研究。納入研究的基本信息見表1。

由表1可知，納入的5項研究發表時間在2003－2010年，一共包含了1655例呼吸道感染病例。在一篇文獻中[8]，由于治療后隨訪記錄不完整、患者違反治療方案、不良反應造成的停藥等原因，使部分患者中途退出研究。在Poole等的研究中[9]，由于只對細菌檢查陽性的患者作了臨床效果評價，并且也有部分患者中途退出研究。因此，這2項研究中參加試驗的總例數大于參加臨床有效率評價的總例數。在尹辛大等的研究[12]中，由于只在早發性HAP單獨使用左氧氟沙星，而在晚發性HAP中除了使用左氧氟沙星外還加用了哌拉西林/他唑巴坦，所以排除了晚發性HAP的病例。苗佩宏等的研究中[10]，左氧氟沙星被分為900mg(qd)、600mg(qd)以及300mg(qd)3組，本文只取了后面2組數據，另外該文獻[10]所研究的下呼吸道感染包括肺炎(81例)、慢性支氣管炎急性發作(52例)、支氣管擴張合并感染(24例)、急性支氣管炎(23例)、哮喘伴感染(15例)、術后肺部感染(8例)、晚期癌癥合并感染(7例)，總共210例病例。

表1 納入研究的基本信息Tab 1General information of included studies

病原學方面，Poole等關于急性細菌性鼻竇炎的研究[9]，在分離得到的病原體中，肺炎鏈球菌所占的比重最多，為26%(78/301)，其次分別為流感嗜血桿菌26%(78/301)、金黃色葡萄球菌12%(37/301)、卡他莫拉菌12%(36/301)，其他細菌的比重均小于10%。而在其他4篇關于下呼吸道感染的文獻[8，10-12]中，與其相對應病原體的比重分別為:肺炎鏈球菌16%(79/483)、流感嗜血桿菌12%(57/483)、金黃色葡萄球菌3%(16/483)、卡他莫拉菌3%(13/483)。其他常見的致病菌還有肺炎支原體17%(83/483)、肺炎克雷伯桿菌11%(53/483)、大腸桿菌9%(43/483)，由于部分研究中排除了可能有病原菌對左氧氟沙星耐藥風險的患者，所以其病原體的構成與國內報道不同[13]。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 臨床有效率比較有5項研究報道了臨床有效率。臨床有效率的定義在每篇文獻中都有提及，大部分是按照臨床癥狀、體征來判斷，另外有些通過是否要加用抗菌藥，或實驗室檢查、影像學檢查結果來判斷。納入文獻中，采用高劑量左氧氟沙星的患者共503例，其中達到有效標準的455例；采用常規劑量的患者488例，其中達到有效標準的426例。異質性檢驗結果顯示，各研究間的效應值差異無異質性(P＝0.95)，故采用固定效應模型，詳見圖1。Meta分析結果表明，高劑量組與常規劑量組在治療呼吸道感染的有效率方面無顯著性差異[OR＝1.38，95%CI(0.92，2.06)，P＝0.12]。

圖1 有效率的Meta分析森林圖Fig 1Forest plot of Meta-analysis of effective rates

2.2.2 細菌清除率比較有4項研究報道了2組的細菌清除率，高劑量組的清除率為90.60%(212/234)，常規劑量組的清除率為84.68%(188/222)。異質性檢驗結果表明，各研究間無異質性(P＝0.58)，故采用固定效應模型，詳見圖2。Meta分析結果表明，高劑量組與常規劑量組在治療呼吸道感染的細菌清除率方面無顯著性差異[OR＝1.74，95%CI(0.98，3.10)，P＝0.06]。

圖2 細菌清除率的Meta分析森林圖Fig 2Forest plot of Meta-analysis of bacteriologic eradication rates

2.3 不良反應發生率比較

有4項研究報道了2組的不良反應發生率，高劑量組的不良反應發生率為6.80%(30/441)，常規劑量組的不良反應發生率為5.53%(24/434)。異質性檢驗結果表明，各研究間無異質性(P＝0.90)，故采用固定效應模型，詳見圖3。Meta分析結果表明，高劑量組與常規劑量組治療呼吸道感染的不良反應發生率無顯著性差異[OR＝1.21，95%CI(0.70，2.12)，P＝0.49]。

3 敏感性分析

圖3 不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 3Forest plot of Meta-analysis of the incidence of adverse drug reactions rate

本研究考慮了4個不確定因素，進行了敏感性分析，結果見表2。

表2 敏感性分析結果Tab 2 Results of sensitivity analysis

3.1 選擇隨機效應模型

本次研究中，對有效率、細菌清除率和不良反應發生率的Meta分析均采用了固定效應模型進行分析，因此采用隨機效應模型進行敏感性分析。

采用隨機效應模型后，有效率的Meta分析中OR＝1.38(P＝0.12)，細菌清除率的OR＝1.73(P＝0.07)，不良反應發生率的Peto OR＝1.22(P＝0.49)。采用隨機效應模型后與基礎分析的結果一致，即高劑量組與常規劑量組在治療呼吸道感染的有效率、細菌清除率和不良反應發生率方面無顯著性差異。

3.2 剔除Jadad量表評分≤3分的文獻

文獻的質量高低會影響Meta分析的結果。通過Jadad評分量表選出＞3分的較高質量文獻[8，9]進行Meta分析，其他條件不變。結果，有效率的OR＝1.27(P＝0.37)，細菌清除率的OR＝1.13(P＝0.83)，不良反應發生率的Peto OR＝1.26(P＝0.52)。剔除Jadad量表評分≤3分的文獻后與基礎分析的結果一致，即高劑量組與常規劑量組在治療呼吸道感染的有效性、細菌清除率和不良反應發生率方面無顯著性差異。

3.3 只包含下呼吸道感染的文獻

由于感染的部位環境相差較大，急性細菌性鼻竇炎的致病菌與下呼吸道感染的致病菌構成不同，所以剔除了Poole的文獻[9]。因為細菌清除率和不良反應發生率的結果同基礎分析，所以只對有效率進行Meta分析，分析的其他條件不變。結果，OR＝1.38(P＝0.18)，表明高劑量組與常規劑量組在治療下呼吸道感染的有效性方面無顯著性差異。

3.4 只納入同一劑量的左氧氟沙星研究

納入的研究高劑量組左氧氟沙星使用的劑量不同，分別為750 mg(qd)3篇，600 mg(qd)1篇，500 mg(q16 h)1篇；常規劑量組分別為500 mg(qd)4篇，300 mg(qd)1篇。本研究只納入了高劑量組為750 mg(qd)，常規劑量組為500 mg(qd)的文獻進行分析。結果，有效率的OR＝1.28(P＝0.33)，細菌清除率的OR＝1.16(P＝0.73)，不良反應發生率的OR＝1.16(P＝0.66)。Meta分析結果表明，左氧氟沙星750 mg(qd)與500 mg(qd)的有效率、細菌清除率和不良反應發生率無顯著性差異。

4 討論

本Meta分析結果表明，采用高劑量左氧氟沙星方案治療呼吸道感染的有效率、細菌清除率和不良反應發生率與常規劑量方案比較無顯著性差異。諸多方面的敏感性分析結果也與基礎分析結果相同。本次研究的不足在于納入的研究數目較少，雖然部分研究的規模較大，病例數較多，但分析涵蓋的疾病種類較少，主要包括了CAP、慢性支氣管炎急性發作、ABS，其他疾病病例數較少，還有待于繼續研究。本次分析包含了國外的文獻，是否能夠推廣到我國還值得思考。在張菁等[13]的研究中，將左氧氟沙星在12名我國健康志愿者的藥動學數據與823株臨床分離菌的MIC相結合，認為提高目前我國常用的左氧氟沙星劑量可增加其療效，并推薦在常見病原體的CAP中采用500 mg(qd)治療，在治療嗜麥芽窄食單胞菌、銅綠假單胞菌等敏感菌株所致呼吸道感染時，每次劑量至少500 mg(qd)。

雖然提高左氧氟沙星的劑量后對于療效的提高作用不明顯，但是提高劑量能夠縮短療程，并能夠加快癥狀的恢復[8，14]。不僅如此，采用高劑量還可以使其治療濃度大于防突變濃度，縮短療程可以減少抗菌藥物帶來的選擇性壓力，而這兩方面都可以減少耐藥菌株的產生[15]。而且，較少療程也可以提高患者的依從性，減少治療成本[8，10，14，15]。

不僅如此，高劑量左氧氟沙星的耐受性也較好，在一篇匯總分析了4409例患者的研究中，750 mg(qd)與500 mg(qd)2種治療方案的藥物相關不良反應發生率無顯著性差異[16]；另一篇研究也表明這2種劑量在老年人的藥物相關不良反應發生率上無顯著性差異[17]。

綜上所述，高劑量左氧氟沙星在治療呼吸道感染的有效率、細菌清除率、不良反應發生率方面與常規劑量無顯著性差異。但是，提高劑量可以減少耐藥發生、增加患者依從性并降低治療成本。

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