非甾體抗炎藥對(duì)女性生育影響的循證評(píng)價(jià)

楊敏，牟金金，蔣學(xué)華(1.四川大學(xué)華西藥學(xué)院，成都610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都610041)

非甾體抗炎藥(NSAIDs)通過抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性，從而阻斷前列腺素(PG)的合成，具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，主要用于免疫性炎癥疾病的對(duì)癥治療。PG廣泛存在于人體組織和血液中，有多種生物學(xué)活性，是調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、控制細(xì)胞增殖不可缺少的人體激素。它與生殖生理有密切關(guān)系，從排卵、著床、妊娠、分娩直至產(chǎn)后，PG都起著非常重要的作用[1-3]。NSAIDs阻斷PG致炎作用的同時(shí)，也可能會(huì)阻斷正常的生殖生理作用，從而妨礙妊娠的正常發(fā)生和進(jìn)行。卵巢生理的研究資料顯示，PG在排卵過程中起重要作用[4-7]。已有多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，服用NSAIDs后，可阻斷PG的作用，進(jìn)而抑制排卵，還可見到類似于未破裂卵泡黃素化綜合征(LUFS)的效應(yīng)[8-12]。在本研究中，筆者從NSAIDs對(duì)女性排卵的抑制作用著手，來探討此類藥物對(duì)女性生育的影響。

卵巢的周期性變化是月經(jīng)周期形成的基礎(chǔ)，生理周期分為卵泡期、排卵期、黃體期。排卵有賴于女性體內(nèi)各激素的密切配合，包括卵泡刺激素(FSH)、促黃體激素(LH)、雌激素(E)、孕酮(P)、PG。LH高峰誘發(fā)排卵開始，同時(shí)卵泡分泌PG，PG一方面促使卵泡壁肌樣細(xì)胞收縮，一方面引起釋放蛋白溶解酶溶解卵泡表面的細(xì)胞膜，卵細(xì)胞被排出，排卵完成[13-15]。如果排卵期PG達(dá)不到有效濃度，或PG的作用被抑制，那么很可能不能正常排卵而影響女性生育。

鑒于許多育齡婦女為緩解痛經(jīng)或其他非特異性盆腔疼痛而頻繁服用NSAIDs[16-20]，研究NSAIDs對(duì)女性排卵的影響就有非常重要的意義，尤其是對(duì)于此類婦女中的不孕癥患者，在指導(dǎo)同房時(shí)間或施行宮腔內(nèi)精子注射時(shí)，考慮排卵延遲的可能性則更為重要。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象20～40歲月經(jīng)規(guī)律的育齡女性。

1.1.2 干預(yù)措施試驗(yàn)措施:NSAIDs；對(duì)照措施:安慰劑或其他陽性藥物。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo)主要觀察指標(biāo)為受孕情況；次要觀察指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.4 文獻(xiàn)類型國(guó)內(nèi)、外關(guān)于NSAIDs對(duì)女性生育影響的臨床研究。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane圖書館、EMBase、SCI等數(shù)據(jù)庫，檢索詞有“NSAIDs”、“Non-steroidal antiinflammatory drug”、“ovulation”、“infertility”等；檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，檢索詞有“非甾體抗炎藥”、“排卵”、“不孕”等。檢索年限均為建庫時(shí)間至2011年10月。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

由2位研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目和摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)后，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)閱讀全文，以確定是否符合納入標(biāo)準(zhǔn)。由2位研究者交叉核對(duì)納入試驗(yàn)的結(jié)果，當(dāng)有分歧而難以確定時(shí)通過討論或由第3位研究者決定是否納入。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)采納證據(jù)來源的不同，循證證據(jù)通常分為4級(jí)[21]。grade A:證據(jù)來源于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析、單個(gè)高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；grade B:證據(jù)來源于多個(gè)高質(zhì)量的隊(duì)列研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、多個(gè)高質(zhì)量的病例對(duì)照研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)、單個(gè)高質(zhì)量的隊(duì)列研究、單個(gè)高質(zhì)量的病例對(duì)照研究或單個(gè)質(zhì)量較差的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；grade C:證據(jù)來源于大樣本的病例報(bào)道、質(zhì)量差的單個(gè)隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；grade D:證據(jù)來源于專家意見。

2 結(jié)果

2.1 依托昔布(grade C)

依托昔布為第2代環(huán)氧化酶(COX-2)選擇性抑制劑，對(duì)COX-2有很強(qiáng)的抑制作用。1篇非盲隊(duì)列研究[22]就依托昔布對(duì)育齡女性排卵的影響進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)，依托昔布90 mg·d－1在無風(fēng)濕性疾病的育齡婦女中，全部出現(xiàn)黃素化不破裂卵泡(LUF)，即排卵抑制達(dá)100%。依托昔布90 mg·d－1用于患風(fēng)濕性疾病的育齡婦女時(shí)，在疾病的非活動(dòng)期，排卵抑制為94.2%；在疾病活動(dòng)期時(shí)，排卵抑制為28.6%。結(jié)果表明，依托昔布可抑制排卵，對(duì)無風(fēng)濕性疾病的女性抑制作用最強(qiáng)，其次為風(fēng)濕性疾病的非活動(dòng)期，最后是疾病的活動(dòng)期。

2.2 雙氯芬酸(grade C)

3篇外文文獻(xiàn)[23-25]報(bào)道了9例雙氯芬酸抑制女性生育的事件。病例報(bào)道的所有女性均為風(fēng)濕性疾病的患者，有長(zhǎng)期服用雙氯芬酸以對(duì)抗疾病的用藥史。這些女性因受孕困難而求助于醫(yī)療機(jī)構(gòu)，經(jīng)醫(yī)師調(diào)整用藥方案，停用雙氯芬酸后，在2～6個(gè)生理周期內(nèi)，上述女性患者均順利受孕。說明雙氯芬酸可能對(duì)女性的生育有可逆性的抑制作用。

2.3 吲哚美辛(grade B)

吲哚美辛不僅作用于PG，而且對(duì)機(jī)體鈣水平、激肽釋放酶以及花生四烯酸等有一定的影響，從而對(duì)女性排卵進(jìn)行抑制。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉對(duì)照研究[26]納入了20名健康女性志愿者。研究人員預(yù)先在特定的時(shí)間給予受試者人絨毛促性腺素以迅速誘發(fā)卵泡成熟。受試者不接受任何藥物時(shí)，出現(xiàn)LUF的比例為10.7%；受試者給予阿扎丙宗1.8～2.4 g·d－1時(shí)，排卵抑制幾率為50%；而在排卵前期給予受試者吲哚美辛200 mg·d－1時(shí)，排卵抑制達(dá)100%；血清激素水平及月經(jīng)周期長(zhǎng)短在受試期間無改變。

2.4 羅非昔布(grade B)

羅非昔布為第1代高度選擇性COX-2抑制劑。一項(xiàng)小樣本隨機(jī)雙盲臨床對(duì)照試驗(yàn)[27]納入了13名健康女性志愿者。隨機(jī)分配后，羅非昔布組6人，安慰劑組7人。通過陰道內(nèi)窺鏡觀察到主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到14～15 mm時(shí)，給予羅非昔布或安慰劑25 mg·d－1，用藥9 d。結(jié)果顯示，羅非昔布組6人中有4人排卵延遲，安慰劑組全部正常排卵。2組的血清雌激素、PG、LH、FSH水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 布洛芬(gradeA)

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲交叉對(duì)照試驗(yàn)[28]納入了12名健康女性志愿者，隨機(jī)分為A、B組。試驗(yàn)分為3個(gè)階段，第1個(gè)月經(jīng)周期為給藥期，陰道超聲示主導(dǎo)卵泡直徑達(dá)到16 mm時(shí)，A組給予布洛芬，B組給予安慰劑，劑量800 mg·d－1，tid，連續(xù)給藥10 d；第2個(gè)月經(jīng)周期為洗脫期；第3周期為交叉給藥期，A組給予安慰劑，B組給予布洛芬，劑量和給藥時(shí)間同第1周期。結(jié)果顯示，布洛芬組有3例排卵延遲，安慰劑組有2例排卵延遲。一項(xiàng)非盲隊(duì)列研究[22]對(duì)多種NSAIDs的排卵抑制作用進(jìn)行了比較，此研究中所有服用布洛芬400 mg·d－1、qid的受試對(duì)象均未出現(xiàn)排卵延遲現(xiàn)象，這說明布洛芬對(duì)女性的排卵影響輕微。

2.6 吡羅昔康(grade C)

2篇外文文獻(xiàn)[23，24]報(bào)道了2例吡羅昔康抑制女性生育的事件。2例女性均長(zhǎng)期、持續(xù)地服用了吡羅昔康，從而導(dǎo)致受孕困難。1例患者停用吡羅昔康后，成功獲得了成熟的卵子，進(jìn)行體外受精。1例患者依照醫(yī)師建議調(diào)整吡羅昔康給藥時(shí)間為月經(jīng)周期第1～8天，1個(gè)月后排卵正常。

2.7 萘普生(grade C)

1篇病例報(bào)告[25]報(bào)道了1例風(fēng)濕性疾病女性患者，因長(zhǎng)期持續(xù)服用萘普生而受孕困難。經(jīng)調(diào)整萘普生給藥時(shí)間為月經(jīng)周期第1～8天后，正常排卵。1篇非盲隊(duì)列研究[29]對(duì)萘普生的排卵影響進(jìn)行了研究，第1組整個(gè)月經(jīng)周期服用萘普生250 mg·d－1，bid，第2組排卵前期開始服用萘普生1000 mg·d－1，結(jié)果2組均未出現(xiàn)排卵延遲現(xiàn)象。

2.8 美洛昔康(gradeA)

美洛昔康為選擇性COX-2抑制劑，與傳統(tǒng)NSAIDs相比，用于臨床安全、有效[30，31]。3項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照交叉試驗(yàn)[32-34]研究了美洛昔康對(duì)女性排卵的影響。納入研究的一般特征見表1；質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表1 納入研究的一般特征Tab 1General characteristics of included studies

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality of include studies

Bata MS[32]的研究中，美洛昔康使受試對(duì)象的平均排卵延遲了大約5 d(＞120 h):試驗(yàn)組(21.09±4.5)d，對(duì)照組(15.2±3.46)d。另外2項(xiàng)研究未報(bào)道具體的平均排卵時(shí)間，但均對(duì)排卵延遲≥5 d的發(fā)生率做了統(tǒng)計(jì)。Massai MR[33]的研究試驗(yàn)組為87.8%(36/41)，對(duì)照組為65.9%(27/41)；Jesam C[34]的研究試驗(yàn)組為90.9%(20/22)，對(duì)照組為50.0%(11/22)。由于性交后精子存活不超過5 d，若用藥后5 d內(nèi)未排卵則可認(rèn)為避孕有效。以上研究發(fā)現(xiàn)，服用美洛昔康后排卵延遲≥5 d的發(fā)生率，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明美洛昔康具有潛在的緊急避孕作用。

3篇研究中，美洛昔康均未引起激素分泌水平及月經(jīng)周期的變化。停用美洛昔康后，在下一月經(jīng)周期，受試對(duì)象正常排卵。說明美洛昔康在排卵前期給藥，可引起排卵延遲，且這種排卵抑制作用是可逆的。

3 結(jié)語

綜上所述，NSAIDs對(duì)女性的排卵具有抑制作用，可引起排卵延遲或LUF，從而影響女性的生育。但這種抑制作用是可逆的，停藥后在2～6個(gè)生理周期內(nèi)可恢復(fù)。所以，有生育計(jì)劃的女性，要盡量避免服用這類藥物；如果由于治療疾病需要，必須服用此類藥物的，可調(diào)整給藥時(shí)間，間斷給藥，只在月經(jīng)周期第1～8天服藥，盡量避開排卵期而降低對(duì)排卵的抑制作用，減小對(duì)女性生育的影響。

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