苯妥英鈉血藥濃度監測中的中毒影響因素分析

董超，王來成，呂冬梅(徐州醫學院附屬醫院藥劑科，江蘇徐州221006)

苯妥英鈉是治療癲癇全身強直-陣攣性發作的首選藥物，也用于治療癲癇精神運動性發作、局限性發作等[1]。由于苯妥英鈉是零級藥動學的典型代表藥物[1，2]，血藥濃度與中毒濃度十分接近，個體差異明顯，口服吸收慢且不規則，甚至常規劑量用藥也時有中毒現象發生，患者又必須長期服藥，以預防和控制癲癇發作，因此須監測血藥濃度，以制定有效的個體化給藥方案，從而保證治療的安全與有效。現將近年來我院開展苯妥英鈉血藥濃度監測中發現的中毒案例進行總結，對引起苯妥英鈉中毒的相關因素進行分析，以供臨床合理用藥參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2008年1月－2011年12月236例次門診及住院患者的苯妥英鈉血藥濃度監測數據。其中，男性147例次、女性89例次，中毒發生率為30.51%(72/236)。癲癇患者年齡分布在2～79歲，其中男性平均(33.6±18.1)歲，女性平均(35.7±17.5)歲；病程1～16年不等。

1.2 儀器與試劑

采用熒光偏振免疫法(FPIA)，所用儀器和試劑為快速血藥濃度監測儀(TDxFLx)和苯妥英鈉質控品試劑盒、定標液試劑盒、檢測試劑盒(均為美國雅培公司生產)。以苯妥英鈉定標液試劑盒建立標準曲線，線性范圍為0～4μg·mL－1，最低檢測限為0.5μg·mL－1。監測的血藥濃度質控誤差水平＜±10%。

1.3 血樣采集與測定方法

口服苯妥英鈉消除半衰期(t1/2)平均為22h，但變異很大(7～42 h)，長期服用后t1/2可達15～95 h，甚至更長。體內藥物濃度一般7～10 d達到穩態后，于清晨服藥前抽取外周靜脈血1～2 mL測定血藥谷濃度，針對臨床懷疑藥物中毒時隨時采血測定濃度。將所采血樣經高速離心分離取血清150 μL置于樣品杯中上機，配合苯妥英鈉試劑盒，按TDxFLx設定的程序操作，測定苯妥英鈉血藥濃度。

2 苯妥英鈉中毒診斷依據

苯妥英鈉臨床預防和治療癲癇的有效血藥濃度范圍一般為10～20μg·mL－1，通常血藥濃度低于10μg·mL－1則不能有效控制癥狀，高于20μg·mL－1則易發生中毒。臨床中發現少部分患者超過20μg·mL－1未見毒性反應，且能有效地控制癥狀，考慮可能是因個體差異等原因所致。

苯妥英鈉中毒癥狀首先表現為頭暈、惡心、食欲不佳、乏力等。在神經系統主要表現為小腦及迷路系統反應，如眼球震顫、共濟失調、眩暈、復視，嚴重時可致精神錯亂甚至昏迷。急性中毒患者多見于短期內超劑量服用的情況，嚴重者可出現煩躁不安、呼吸急促、精神錯亂、體溫升高、角弓反張、大小便失禁、昏迷、血壓下降等，最終患者可死于呼吸循環衰竭[3]。通常情況下苯妥英鈉血藥濃度與中毒癥狀的關系見表1。

表1 通常情況下苯妥英鈉血藥濃度與中毒癥狀的關系Tab 1Relationships of the poisoning symptoms with the blood concentration of phenytoin

3 苯妥英鈉中毒影響因素分析

3.1 藥物劑量

3.1.1 常規劑量有8例次常規劑量200～400mg·d－1長期(＞2年)服用，臨床上亦出現了明顯的中毒癥狀與體征，經測血藥濃度范圍在25～40μg·mL－1，因此苯妥英鈉中毒并非完全是由于劑量過大所致。

3.1.2 劑量過大此類中毒病例所占比例最大。當給予苯妥英鈉常規劑量口服，用藥后患者癲癇癥狀仍時有發作的情況下，患者遂按醫囑或自行增加劑量，有的日劑量甚至高達600～900mg，從而出現中毒癥狀，經測血藥濃度達40～70μg·mL－1不等。某男性患者，22歲，在400 mg·d－1劑量下對癥狀控制不理想，經醫師同意每天增加200 mg，約2周后發作頻繁且走路不穩，遂來院監測血藥濃度，已達53.04μg·mL－1，建議其劑量調整為500mg·d－1，早、晚各服200mg，中午服100 mg，10 d后癥狀控制良好，毒性反應癥狀也明顯減輕。苯妥英鈉中毒可表現為原癲癇發作次數增多，易與臨床治療量不足相混淆。多例患者因按醫囑劑量用藥療效不明顯直接加量100～300 mg·d－1不等，從而引起中毒。故調整劑量時，應注意從低劑量逐步開始，在血藥濃度監測的提示下進行調整。

3.2 用藥依從性

有4例次因各種原因造成漏服藥物或未按間隔時間規律服藥，隨后加大劑量補漏服藥量，或感到身體不適時自行加大藥量導致血藥濃度突然升高，從而引起中毒。因此，患者不能盲目增加劑量，以免產生毒副作用，必須遵從醫囑或在血藥濃度監測指導下用藥，養成良好的用藥依從性。

3.3 藥物制劑生物利用度

藥物制劑可因其制造工藝不同而影響其生物利用度，如片劑的崩解度、溶解度等均可影響藥物的療效。同一藥物制劑的生物利用度由于各藥廠的制造工藝不同而有所不同；甚至同一藥廠生產的批號不同的同一制劑，其生物利用度也可能存在較大的差異[2]。有2例次，服用相同劑量不同廠家的苯妥英鈉后出現中毒癥狀(服用前一種時并未出現中毒癥狀，后來改服另一種時才出現中毒癥狀)。提示由于苯妥英鈉的非線性動力學代謝特征，使不同劑型和不同廠家制劑之間溶解、吸收速率的差異成為突出問題，由此導致的生物利用度改變可能極大地影響穩態血藥濃度，從而引起中毒。

3.4 外購藥品

少數患者不堪疾病折磨，為求快速產生效果而出現“亂投醫、亂用藥”的情況，聽從不規范的藥品廣告宣傳誤導，盲目自購藥品，輕則影響治療，重則出現中毒反應，造成嚴重不良后果。通過血藥濃度監測，查出一些服用所謂的抗癲癇“純中藥”制劑的患者血清中分別含有苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥鈉等多種西藥成分，其中因苯妥英鈉濃度過高而導致中毒的有3例次。

3.5 其他因素

生理狀態改變(妊娠后期)、病理狀態(肝、腎功能不全)、營養不良(低蛋白血癥)或藥物相互競爭蛋白結合而導致苯妥英鈉血漿蛋白結合率降低、游離型藥物比率相應增多等因素，均可能導致藥物積蓄中毒。據報道[4]，氟康唑(100～800 mg·d－1)可使苯妥英鈉的藥-時曲線下面積(AUC)值增加72%～75%，從而導致苯妥英鈉血藥濃度大幅升高。

4 討論

苯妥英鈉口服易吸收，但慢且不規則，其代謝符合零級藥動學模型，具非線性特征，所以當應用一定劑量藥物后使肝臟代謝能力呈飽和時，即使再增加很小劑量的藥物，也會造成血藥濃度不成比例地升高，從而出現毒性反應[5]。其治療的有效血藥濃度一般為10～20μg·mL－1，＞20μg·mL－1時可發生眼球震顫，＞30μg·mL－1時可出現共濟失調，＞40μg·mL－1時可致精神錯亂等神智方面的改變，＞50μg·mL－1時可出現嚴重的昏睡甚至昏迷，故其應在血藥濃度監測下進行劑量調整[6]。然而，血藥濃度監測是判斷苯妥英鈉中毒的重要指標，但卻不是診斷中毒的唯一指標。有的患者盡管血藥濃度超過正常范圍，但無中毒癥狀，而有的在正常范圍就已出現毒性反應。因此，應用苯妥英鈉須在血藥濃度監測下實施個體化給藥方案，必須將血藥濃度測定結果同臨床癥狀相結合及時調整方案，一旦出現中毒癥狀應立即停藥或減少給藥劑量，給予輸液、利尿、堿化尿液，加速苯妥英鈉排泄。因此，臨床應用苯妥英鈉時，在癲癇發作得到控制的情況下，應當盡量維持血藥濃度在有效范圍的低限，以避免或減少其不良反應的發生。

[1]耿洪業，王少華.實用治療藥物學[M].第1版.北京:人民衛生出版社，2003:520.

[2]陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].第17版.北京:人民衛生出版社，2011:10-214.

[3]楊曉敏，劉高生，任建生.實用急性中毒手冊[M].第1版.成都:四川科學技術出版杜，1990:396.

[4]陳昆，王睿.藥物代謝酶細胞色素P4502 C9研究進展[J].中國臨床藥理學與治療學，2004，9(6):601.

[5]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典·臨床用藥須知[M].2010年版.北京:中國醫藥科技出版社，2011:29.

[6]Appleton RE，Gill A.Adverse events associated with intravenous phenytoin in children:a prospective study[J].Seizure，2003，12(6):369.