叢集性頭痛的研究進展*

羅 靜，吳劍涓

(天津市環湖醫院藥劑科，天津 300060)

叢集性頭痛(cluster headache，CH)是原發性神經血管性頭痛之一，多表現為一側眼眶區、額顳部、球后區的劇烈銳痛，有時還伴有同側結膜充血、流淚、鼻塞、流涕等自主神經癥狀，如不治療可持續15 min～3 h［1］，發作頻率1 次/2 d ～8 次/d［2］，好發于 20 ～50 歲的青壯年男性，男女比例 2.5 ～7.1∶1［3］。該病雖然十分罕見，但發作期間患者的痛苦甚至比分娩、骨折或腎結石的痛苦更甚［4］，因此受到臨床醫生的重視。現將本病的研究近況綜述如下。

1 病因與病理分析

CH的病理生理機制尚不清楚［3］。以前多認為本病為神經—血管功能障礙，為偏頭痛的亞型。但是CH發作的周期性尤如鬧鐘樣規律以及好發于男性的特點，單用血管功能障礙難以解釋［5］。現在普遍認為該病發生機制可能與下丘腦的生理節率改變和神經內分泌紊亂有關，尤其是5-HT的代謝異常與CH的發生有著密切關系。最近的正電子發射計算機斷層顯像(PET)研究發現，發作時疼痛側的丘腦下部活性化。此部位與周期性的發病相關［6-8］。有學者用三維形態測定法，發現CH患者與健康人的下丘腦下后部灰質密度存在顯著結構差異。這些發現都提示CH的發病與下丘腦關系密切，為探討其病理生理機制提供了重要線索［2］。

1988 年Raskin首先提出CH發病機制的生物鐘學說。許多研究表明CH的周期性發作與周期性內分泌功能變化的關系密切。CH的叢集期為周期性定時性疼痛發作，從對患者激素分泌節律的研究，發現其中樞性起步機制起一定的作用。綜合目前比較普遍的學說——三叉神經血管系統學說，認為三叉神經系統是CH疼痛的傳導經路，三叉神經逆向刺激可誘發P物質、降鈣素基因相關肽(GRP)和血管活性腸多肽(VIP)的釋放［9］，引起血管擴張、血管周圍區域肥大細胞和血小板改變以及蛋白外滲產生神經源性炎癥，導致CH發作。CH的發作由中樞性(丘腦下部前端的部分細胞群)起步，可能通過神經內分泌系統使某些神經遞質如5-HT的分泌發生變化，引起三叉神經支配血管的改變，進而刺激三叉神經末梢感受器，導致CH的叢集發作。除此之外，目前認為還可能與外傷、手術麻醉［10］、感染及蝶腭神經或巖大淺神經病變等因素有關。由于本病多發于青年男性，故又有人提出睪酮學說，部分患者應用外源性睪酮療效較好。

2 臨床特征、診斷標準及分類

2.1 臨床特征 本病的發病率低，部分流行病學調查顯示，CH患病率為0.05% ～0.1%，男女比例為2.5 ～7.1∶1［3］。郭述蘇等［11］于 1986 年對我國 26 個省、自治區進行 CH流行病學調查，顯示患病率6.8/100 000，男女比為 6.2∶1。患者多為男性，發病年齡在20～50歲之間，近年來有報道，男女患病比例有進一步縮小的趨勢。CH典型癥狀為開始時病痛在一側眶周或眼球后，在數分鐘內迅速發展為眼睛四周劇烈疼痛。時常擴散到顳部或上頜部，也可擴展到頂枕或頸部，疼痛時可伴有眼睛流淚、結膜充血、鼻塞流涕等副交感神經亢進癥狀和Horner綜合征(瞳孔縮小、眼瞼下垂)等自律神經癥狀，另外，還有顏面潮紅，緩脈。只有1%～2%的CH患者沒有自主神經癥狀［1］。一般疼痛在10～15 min達到高峰，每次發作持續15 min ～3 h［3，12］。發作多在剛入睡時，而無先兆性，患者多數坐立不安或前俯后仰地搖動，部分患者用拳擊打頭部以緩解疼痛。較多患者的頭痛在固定時間內出現，會自行緩解。發作連續，持續2周～3個月(稱為叢集期)，許多患者的叢集期在每年的同一季節發生，間歇期數月到數年，其間癥狀完全緩解［2，4］。

2.2 診斷標準 CH的診斷主要根據臨床表現。目前尚無一種儀器及化驗室檢查可作為診斷CH的依據。國際頭痛學會(IHS)于1988年制定《國際頭痛分類及診斷標準》，2004年在原有診斷標準基礎上進行了慎重而細微的修訂，見表1［13］。

2.3 分類 《國際頭痛分類第2版(ICHD-II)》將CH分為陣發性叢集性頭痛(episodic cluster headache，ECH)和慢性叢集性頭痛(chronic cluster headache，CCH)［12，14］兩類。大約有 10% 的 CH 患者屬于CCH［15］。分類及診斷標準見表2。

表1 叢集性頭痛的診斷標準(ICHD-II)

表2 叢集性頭痛的分類及診斷標準

3 治療方法

3.1 急性發作期的治療

3.1.1 吸氧治療 研究發現，CH急性期吸入大量純氧可迅速緩解頭痛，且無副作用［16］。純氧治療有效的機制認為是腦血管收縮［17］，影響了兒茶酚胺和5-HT等的活性。76例患者的對照研究發現，當發作時吸入氧氣組(濃度100%，流量12 L/min)的患者疼痛緩解的效果優于對照組(吸入空氣組)，60% ～80%的患者的病情在15 min 內得到了改善［18，19］。研究發現，吸入高劑量和高流量的純氧治療CH急性期發作是最有效的方法，而且使用純氧還可以避免過量使用其他藥物，并可以消除與CH有關的其他癥狀，比如眼睛紅腫流淚［4］。

3.1.2 曲坦類藥物 曲坦類藥物(triptans)是選擇性5-HT1D/1B受體激動劑，對顱內外血管有選擇性作用，可抑制頭痛發作時的血管擴張。其常用藥物為舒馬普坦(sumatriptan)。國外用舒馬普坦6 mg皮下注射治療CH的研究顯示，用藥后15 min，癥狀緩解的百分率為74%［19］。日本學者以安慰劑作為對照進行雙盲試驗。舒馬普坦皮下注射3 mg，在治療30 min后75%CH癥狀改善。舒馬普坦20 mg鼻腔內給藥治療CH，給藥15 min 后28.8%有效，30 min 后60.7%有效［6］;我國現沒有舒馬普坦的注射劑上市，但有研究者以舒馬普坦口服劑為研究對象，發現口服舒馬普坦能非常有效地治療CH急性發作，副作用少且輕微，具有良好的耐受性，可推薦作為治療CH急性發作的藥物之一［20］。但舒馬普坦慎用于患有心腦血管疾病或高血壓的病人，并且作為預防CH用藥的效果也有爭議［18］。

3.1.3 麥角胺類藥物 口服麥角胺類治療CH已經有50年的歷史了。有研究顯示，1 mg雙氫麥角胺靜脈給藥3 d～1個月后，有2/3的患者不再發作。麥角胺類也可用于預防CH的發作［18］。

3.1.4 類固醇類藥物 皮質類激素(氫化潑尼松、強的松和地塞米松)是起效最快最有效的預防CH的藥物，能顯著減少頭痛的發作和發作時間［21］，但是副作用也最大，主要的副作用是骨壞死。所以長期用藥一定要注意，只有在其他一線用藥都無效時使用。類固醇治療CH的機制還不清楚，有學者認為，激素在神經阻滯治療各種頭痛時起主要作用［22］。

3.1.5 其他 有報道稱生長抑素奧曲肽可以有效緩解CH急性期的頭痛癥狀，但是其因為價格昂貴所以臨床使用并不普遍。還有經鼻注射局麻藥利多卡因(疼痛一側，4% ～10%，1 ml)，認為利多卡因可以阻斷疼痛在三叉神經的傳遞，但是由于有效率低，因此臨床上一般不建議使用［18］。

3.2 預防性治療

3.2.1 一線用藥

3.2.1.1 維拉帕米(鈣通道阻斷劑) 可以用于長期預防性治療［23］，由于維拉帕米可以通過房室結的傳導引起房室傳導阻滯，因此用藥前必須進行心電圖檢查，起始劑量為80 mg/d，3次/d，逐日增加劑量40～120 mg，以7～14 d為一階段，直到發生副作用或達到日限定最高劑量960 mg停止。因為維拉帕米容易導致心肌梗死，所以在劑量改變的最初10 d內都要觀察心電圖的變化，尤其要特別留意PR間期［18-20］。藥物主要的副作用是便秘，也有可能出現頭暈、肢端水腫、惡心、疲勞、低血壓和心動過緩。

3.2.1.2 鋰鹽 以前鋰鹽常用于預防CCH的發作，其作用機制可能是其加速神經元之內組胺的破壞，促進突觸前膜對組胺的再攝取從而減少突觸間隙中組胺的含量。由于鋰鹽有效濃度與中毒劑量接近而且有嚴重的不良反應，因此劑量控制在0.75～2.5 g/d。Maria Erminia Stochino等［24］研究還顯示，鋰鹽治療2周后77%的ECH病人每天發作的次數減少，而且僅15%出現輕微不良反應，由此推測鋰鹽還可以用于預防ECH。

3.2.2 二線用藥 若一線預防藥物的療效不滿意，可試以二線預防藥二氫麥角新堿。二氫麥角新堿對突然發作的頭痛有很好的療效，通常日劑量為4～8 mg，最大劑量可增至12 mg，短期副作用包括惡心、肌肉痛性痙攣、腹痛和足部水腫［25］。長期使用可導致嚴重纖維化的副作用，因此使用受到限制，只能在醫師的監督下用于短期治療［26］。

3.2.3 三線用藥 妥泰效果最理想，治療叢集性頭痛的機制尚未明了，推測與其在偏頭痛的防治作用機制類似，通過直接或間接地阻斷鈉離子和鈣離子的通道、增強GABA受體的敏感性、降低谷氨酸AMPA受體的活性，進而降低中樞興奮性神經遞質的作用，由此產生治療和預防叢集性頭痛的雙重效果。為減少不良反應，以25 mg/d為起始劑量，每周增加25 mg，增加劑量能減少疼痛的發生頻率。

3.3 外科治療

3.3.1 三叉神經或蝶腭神經節手術 17例接受三叉神經部分或全切手術的CCH中，有15例(88%)術后頭痛明顯或完全緩解［27］。蝶腭神經包含三叉分支的感覺纖維以及交感神經纖維，阻斷蝶腭神經節可通過皮下或者口內注射，更簡單的方法是通過鼻腔外側壁黏膜表面麻醉。意大利學者Pipolo等發明一種新蝶腭神經技術，用于治療難治性叢集性頭痛，統計結果發現，有55%對藥物耐受的患者對此均有反應［12，21］。有研究人員采用蝶腭神經節射頻熱凝術治療20例CH患者，術后疼痛均明顯緩解，1年后隨訪，詢問患者疼痛情況，均無復發現象［28］。

3.3.2 腦深部刺激療法 神經影像學發現，發作期間丘腦下部區域被活化，所以嘗試用深部腦刺激來治療難控制的病例。有效率約60%［7］，但是有一部分研究報道稱出現了死亡病例，而且在進行電極植入時可能存在顱內出血的風險，因此提示在其他外部刺激無效的情況下再運用下丘腦刺激技術［7］。

3.3.3 枕神經刺激療法 枕神經刺激目前被認為是一種安全有效的治療手段，應用于那些藥物難以控制的CCH患者中［29］。Burns等對8例CCH患者雙側枕下區植入電極，平均治療20個月(6～27個月)，6例患者取得滿意的治療效果，發作頻度及程度均明顯減輕［25］。但是給予刺激的脈沖持續時間和頻率還不清楚，需要進一步研究［23］。

4 展望

叢集性頭痛是一種嚴重的頭痛疾患，尤其是慢性型，嚴重影響人的正常生活且治療困難［11］。基本上對急性期使用注射舒馬普坦最好，預防用藥給予維拉帕米和鋰鹽。雖然類固醇高效可是長期使用要注意不良反應。仍不見效時，考慮外科手段治療。慢性抗藥型CH是目前最亟待解決棘手的問題。神經刺激的方法有可能成為今后這一類疾病的主要治療方法［18］。今后可以通過進一步的研究，針對發病機制開發出根本的治療方法。

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