中性粒細胞／淋巴細胞比值在預測維持性血液透析患者生存預后中的價值

葉 玲 祝勝郎 陳結慧 蔣 瑩 朱恒梅

廣東醫學院附屬深圳南山醫院腎內科，廣東 深圳 518052

與普通人群相比，維持性血液透析（MHD）患者死亡率較高，其中心血管事件是主要死亡原因。根據2010年美國腎臟病數據系統（united state renal data system，USRD）的年度數據顯示，在校正了年齡、性別、種族、既往住院情況等因素的影響，慢性腎臟病（CKD）患者的死亡率是非慢性腎臟病患者的死亡率的1.7倍[1]。在MHD患者中，其心血管事件的發生率與普通人群相比，增加了20～100倍[2]，而且心血管事件是死亡的最主要原因，其導致的死亡率占血液透析患者總死亡率的44%，而在心血管事件導致的死亡病例中，急性心肌梗死是最主要原因[3]。近年來，中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR），即反映系統炎癥反應的指標，已經成為一個反映心血管事件發生率和預測心源性死亡率的指標。但目前國內外尚未見關于NLR在慢性終末期腎臟病（ESRD）患者的生存預后價值方面的相關報道。本研究擬首次探討NLR在預測維持性血液透析患者的生存預后中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對在我院腎內科接受MHD治療的患者進行回顧性研究，排除既往曾接受腎移植、免疫抑制劑治療、首次進行血液透析治療時處于急性感染狀態。83例患者入選，其中男57例（68.7%），女 26 例（31.3%）；11例（13.%）有糖尿病史，7 例（8.4%）有腦血管疾病史，7例（8.4%）有冠心病史。平均年齡（45.7±14.9）歲，平均腎小球率過濾（eGFR）（5.11±2.3）mL/（min·1.73m2），平均白蛋白水平（30.5±6.5）g/L，平均血肌酐值（1042±508）μmol/L，平均血紅蛋白水平（72.6±13.6）g/L，平均中性粒細胞數（4.37±1.33）×109/L，平均淋巴細胞數（1.32±0.63）×109/L，平均NLR（3.88±2.00）。所有患者都隨訪至死亡或退出血液透析或本研究的觀察終點（2011年10月）。

1.2 方法

選擇83例在廣東醫學院附屬深圳南山醫院腎內科接受維持性血液透析治療的患者，收集了患者首次透析時的人口統計學資料（年齡、性別）、臨床資料（既往糖尿病史、腦血管疾病、冠心病史）、實驗室檢查結果（eGFR、血清肌酐值、血清白蛋白水平、血紅蛋白水平、中性粒細胞數目、淋巴細胞數目、NLR）。

1.3 統計學方法

采用統計軟件SPSS 12.0對實驗數據進行分析，計量資料數據以均數±標準差（）表示，分類資料用頻數表示，應用Cox比例風險模型對影響患者預后的危險因素進行分析，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 多因素Cox回歸因子篩選結果

在本研究中，17例患者死亡（20.5%），死亡原因包括心血管事件（6 例，35.3%），腦血管事件（6 例，35.3%），消化道出血（3例，17.6%），肺部感染（2例，11.8%）。多因素 Cox回歸分析顯示，NLR與死亡風險呈正相關 （HR=0.452，95%CI：0.223～0.916，P=0.027）；中性粒細胞數目與死亡風險亦呈正相關（HR=3.981，95%CI：1.443～10.984，P=0.008）；低白蛋白水平、年齡、性別、既往有糖尿病史都與死亡風險呈正相關。然而，未發現淋巴細胞數目與死亡率風險存在直接的相關性，見表1。

表1 多因素Cox回歸因子篩選結果

2.2 生存分析結果

將所有患者按NLR值大小分為兩組，一組為≥NLR均值組，一組為＜NLR均值組，生存分析顯示≥NLR均值組中位生存時間47個月，＜NLR均值組中位生存時間是141個月，兩組患者的最長生存時間分別是71個月和204個月。見圖1。

3 討論

CKD在人群中患病率逐年增高，如美國CKD患病率約為11%[4]。CKD已成為影響人類健康的重要疾病之一，大多數的CKD最終將進展至終末期腎病ESRD，ESRD的治療給患者和社會帶來了沉重的負擔。ESRD的治療主要方式有血液透析、腹膜透析、腎移植。而在接受MHD治療的患者中，死亡的主要原因為心血管事件。近幾年，在冠心病患者中，NLR已經成為預測患者死亡風險的新指標，陸續有研究報道其在冠心病患者的生存時間、死亡率的預測價值[5-9]，而且是一個便宜、方便易測的指標。然而，目前國內外尚未見關于NLR在接受MHD治療的患者中有關生存預后的預測價值的相關報道。

本研究首次發現在接受MHD治療的患者中，NLR與患者的死亡風險呈正相關，將所有患者按NLR值大小分為兩組，結果顯示≥NLR均值組生存時間明顯短于＜NLR均值組。NLR值可以簡單地通過中性粒細胞數目與淋巴細胞數目相比獲得，與其他傳統的炎癥指標相比 （比如C反應蛋白，CRP），是一個便宜、方便易測的指標。然而關于NLR在對接受MHD治療的患者生存預后的預測價值的確切機制尚不明確。研究表明在冠心病患者中，NLR成為一個獨立預測冠心病患者死亡率的指標，其機制尚不明確，認為中性粒細胞能分泌大量的炎癥介質，而且由于中性粒細胞的半衰期較短，在組織損傷誘發的急性炎癥反應可能與增高的中性粒細胞相關。中性粒細胞能釋放白介素B4（LBT4），LBT4誘導中性粒細胞移動到炎癥部位，并產生活性氧物質，從而導致組織損傷。因此，LBT4被認為在急性炎癥反應中是不可缺少的介質[10]。Reddan等[11]曾報道升高的中性粒細胞數和減少的淋巴細胞數與血液透析患者的死亡風險是呈相關性的。關于其機制亦尚不明確，認為在ESRD患者中，心血管事件仍然是其主要的死亡原因，而心血管事件和炎癥反應是密切相關的，升高的中性粒細胞與急性炎癥反應密切相關，而炎癥反應與IL-6、糖基化終末產物（AGEs）、脂氧酶產物、氧化應激有關；而減少的淋巴細胞主要與蛋白質-能量營養不良相關，從而增加死亡的風險。Johnson等[12]前瞻性隨訪了323例腹膜透析患者5年，終點事件為患者死亡或退出腹膜透析，結果顯示升高的白細胞總數（WBC>9.4×109/L）是總體死亡率及心血管事件死亡率的獨立危險因素，其他的危險因素包括高齡、低蛋白血癥、冠脈疾病。同樣升高的單核細胞總數也與患者的死亡率呈正相關。有學者推測升高的白細胞和單核細胞能增加患者的心血管死亡率和全因死亡率主要是通過血液流變學的改變以及蛋白水解酶、氧化劑（如超過氧化自由基、一氧化氮）的釋放，從而導致淋巴細胞誘導內皮細胞損傷[13-14]。綜上所述，在本研究中我們發現NLR、中性粒細胞數目與患者的死亡風險存在正相關，其機制可能與中性粒細胞參與急性炎癥反應相關。

本研究是為小樣本、單中心的觀察性研究，而且只評估了患者在首次進入血液透析前得臨床資料和實驗室檢查指標，而不是長期觀察這些指標的變化對患者的影響。盡管如此，本研究結果亦對首次血液透析的患者危險分層具有重要的價值。

本研究首次把目光聚焦在NLR與MHD患者生存預后的相關性研究上，發現增高的NLR、中性粒細胞數目是維持性血液透析患者死亡的危險因素。因此，本研究提示對具有較高的NLR水平及中性粒細胞的首次進入血液透析的患者（排除感染狀態）需要給予更密切的觀察監護，以及把更多的精力投入到糾正其可改善的心血管危險因素，從而改善這些患者的生存預后。

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