低劑量氯胺酮超前鎮(zhèn)痛應(yīng)用于開(kāi)胸手術(shù)的臨床研究

王維強(qiáng)

(成都市第三人民醫(yī)院麻醉科，四川 成都 610031)

超前鎮(zhèn)痛就是通過(guò)減少傷害性刺激傳入中樞， 從而防止或抑制中樞敏化和(或)外周敏化的治療，也因此達(dá)到抑制或消除手術(shù)創(chuàng)傷后疼痛和減少鎮(zhèn)痛藥的用量的目的［1］。目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已表明 N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑可有效抑制外周和中樞敏化［2］。氯胺酮作為NMDA受體阻斷劑，理論上可發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛的作用，但在相關(guān)臨床研究中，對(duì)氯胺酮超前鎮(zhèn)痛確切性的評(píng)價(jià)仍有矛盾［3］。開(kāi)胸手術(shù)創(chuàng)傷大，術(shù)后疼痛程度重，慢性疼痛(即:開(kāi)胸手術(shù)后疼痛綜合征)發(fā)生率高。本研究在開(kāi)胸手術(shù)中應(yīng)用低劑量氯胺酮，目的是了解單獨(dú)靜脈使用低劑量氯胺酮超前鎮(zhèn)痛的確切性、相關(guān)不良反應(yīng)和對(duì)術(shù)后慢性疼痛的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)成都市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與患者簽署知情同意書(shū)。共60例擇期開(kāi)胸手術(shù)(包括食道癌根治術(shù)和肺葉切除)患者納入研究，年齡36～64歲，體重44～75 kg。排除標(biāo)準(zhǔn):既往有胸部手術(shù)史、慢性疼痛、癲癇病史、呼吸循環(huán)功能異常、不能正確使用術(shù)后鎮(zhèn)痛泵(PCA泵)、不能完成視覺(jué)模擬評(píng)分(VAS評(píng)分)。按隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)的原則分為對(duì)照組和氯胺酮組各30例。

術(shù)后12個(gè)月內(nèi)，因再次手術(shù)、死亡、失訪(fǎng)原因剔除19例，最終完成研究共41例，其中對(duì)照組21例、氯胺酮組20例。兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、體重、身高、手術(shù)持續(xù)時(shí)間和手術(shù)類(lèi)型比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞ 0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛方法 所有患者未用術(shù)前藥，入手術(shù)室后，常規(guī)監(jiān)測(cè)BP、HR、心電圖(ECG)、血氧飽和度(SpO2)，并記錄基礎(chǔ)值。行橈動(dòng)脈、頸內(nèi)靜脈穿刺置管，監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)。靜脈注射咪唑安定0.05 mg/kg+丙泊酚1～2 mg/kg+芬太尼0.2 mg+順式阿曲庫(kù)銨0.2 mg/kg進(jìn)行全身麻醉誘導(dǎo)后，雙腔支氣管插管，用纖支鏡確定導(dǎo)管位置，氣管插管后行機(jī)械通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)35～40 mmHg。手術(shù)均用經(jīng)典后外側(cè)開(kāi)胸切口，靜吸復(fù)合維持麻醉:分次給予順式阿曲庫(kù)銨，吸入0.5%～1.5%七氟醚，持續(xù)輸注丙泊酚和瑞芬太尼。氯胺酮組切皮前5 min靜脈注射氯胺酮0.15 mg/kg，后持續(xù)泵注氯胺酮0.2 mg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束;對(duì)照組相應(yīng)靜脈注射和泵注生理鹽水。手術(shù)結(jié)束前15 min靜脈注射曲馬多1.5 mg/kg和格拉司瓊3 mg。術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛，曲馬多20 mg/kg+氟哌利多5 mg+地塞米松5 mg加生理鹽水稀釋至200 ml配靜脈鎮(zhèn)痛液，背景輸注量2 ml/h，單次PCA 2 ml/次，鎖定時(shí)間15 min。均通過(guò)中心靜脈導(dǎo)管使用，術(shù)后鎮(zhèn)痛72 h。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 分別于術(shù)后6 h(T1)、12 h(T2)、24 h(T3)、48 h(T4)、72 h(T5)隨訪(fǎng)并記錄以下指標(biāo):①各時(shí)間點(diǎn)的鎮(zhèn)痛效果。采用VAS評(píng)分(0～10分，0分為無(wú)痛，10分為難以忍受的劇痛)間接評(píng)估靜止及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下手術(shù)切口的疼痛情況。②PCA泵總按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)及曲馬多用量。③蘇醒期出現(xiàn)的躁動(dòng)、譫妄、恐懼和噩夢(mèng)等不良精神反應(yīng)。④術(shù)后惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制等其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況。術(shù)后3、6和12月電話(huà)隨訪(fǎng)疼痛情況，了解慢性疼痛發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)最終完成病例進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者術(shù)后72小時(shí)內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)靜止及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS評(píng)分進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。與對(duì)照組比較，氯胺酮組PCA泵總按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)及曲馬多用量較對(duì)照組少(P＜0.05)，見(jiàn)表3。術(shù)后電話(huà)隨訪(fǎng)疼痛情況，二組慢性疼痛發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表4。蘇醒期躁動(dòng)、譫妄、恐懼、噩夢(mèng)等不良精神反應(yīng)和其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況，二組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表2 兩組術(shù)后靜止和運(yùn)動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分比較 (分)

表3 兩組PCA泵總按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)及曲馬多用量比較

表4 兩組患者慢性疼痛發(fā)生率比較［%(n/n)］

3 討論

NMDA受體是興奮型氨基酸(EAAs)受體，參與傷害信息的傳遞，在組織損傷引起的病理性疼痛發(fā)展過(guò)程中起重要作用，當(dāng)傷害性刺激傳入脊髓背角時(shí)會(huì)引起EAAs大量釋放，后者與NMDA受體結(jié)合引起神經(jīng)元敏化(即中樞敏化)，繼而產(chǎn)生并延長(zhǎng)術(shù)后疼痛［4］。氯胺酮是臨床上常用的NMDA受體拮抗藥，由于其不良反應(yīng)，使臨床應(yīng)用受到一定限制，本研究選用低劑量氯胺酮靜脈給藥［氯胺酮組切皮前5 min靜注氯胺酮0.15 mg/kg，后持續(xù)泵注氯胺酮0.2 mg/(kg·h)至手術(shù)結(jié)束］，一方面要減少不良反應(yīng)，另一方面希望避免其對(duì)心理-認(rèn)知的影響干擾術(shù)后疼痛評(píng)估。術(shù)后鎮(zhèn)痛應(yīng)用具有雙重鎮(zhèn)痛機(jī)制的曲馬多，它有弱的阿片μ受體親和力，并抑制神經(jīng)元突觸對(duì)去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取，調(diào)控單胺下行性抑制通路，幾乎無(wú)呼吸抑制作用。

雖然兩組患者術(shù)后72小時(shí)內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)靜止及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下VAS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與對(duì)照組比較，氯胺酮組PCA泵總按壓次數(shù)、有效按壓次數(shù)及曲馬多用量均降低，說(shuō)明持續(xù)給予低劑量氯胺酮，減少了術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量。這可能是低劑量氯胺酮在產(chǎn)生麻醉作用的同時(shí)，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制NMDA受體，抑制外周和中樞敏化而產(chǎn)生抗傷害刺激作用，增加了傷害感受的閾值，有效降低了術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量。有報(bào)道麻醉維持中持續(xù)輸注瑞芬太尼，會(huì)誘導(dǎo)痛覺(jué)過(guò)敏，使患者痛覺(jué)增加，與NMDA受體的激活密切相關(guān)［5］。術(shù)中運(yùn)用氯胺酮，可能通過(guò)對(duì)NMDA受體的作用減少瑞芬太尼誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏。氯胺酮的低劑量應(yīng)用加上復(fù)合多種麻醉藥物，沒(méi)有增加蘇醒期不良精神反應(yīng)(躁動(dòng)、譫妄、恐懼和噩夢(mèng)等)和術(shù)后惡心、嘔吐、皮膚瘙癢、呼吸抑制等其他不良反應(yīng)的發(fā)生。

開(kāi)胸手術(shù)后慢性疼痛(即開(kāi)胸手術(shù)后疼痛綜合征)，被定義為肋間皮區(qū)持續(xù)或反復(fù)疼痛，持續(xù)至少2個(gè)月。術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率報(bào)道在5% ～80%［6］。創(chuàng)傷和疼痛導(dǎo)致了復(fù)雜的外周和中樞敏化是急性疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁吹脑颉Ｍ庵苌窠?jīng)沖動(dòng)傳人脊髓使NMDA受體活化是中樞敏化的主要機(jī)制之一［7］。本研究觀(guān)察開(kāi)胸手術(shù)應(yīng)用低劑量氯胺酮超前鎮(zhèn)痛，通過(guò)12個(gè)月的電話(huà)隨訪(fǎng)，二組慢性疼痛發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，沒(méi)有達(dá)到減少開(kāi)胸手術(shù)后慢性疼痛的發(fā)生率的目的。

分析研究結(jié)果，以下幾個(gè)因素需要考慮:①氯胺酮用量偏小，可能沒(méi)有充分阻斷NMDA受體;開(kāi)胸手術(shù)炎癥反應(yīng)高峰在術(shù)后48小時(shí)［8］，術(shù)后可能仍需要持續(xù)給予NMDA受體阻斷劑以抑制外周和中樞敏化。②研究不是大樣本，加上三分之一的病例被剔除，影響了結(jié)果的可靠性。③僅用曲馬多靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛，部分患者VAS評(píng)分(主要在運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下)大于3分，術(shù)后傷害刺激造成外周和中樞敏化，可能是不能減少術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率的原因之一。

總之，排除氯胺酮禁忌證，開(kāi)胸手術(shù)給予低劑量氯胺酮，可以減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的用量，但不能減少術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率，氯胺酮超前鎮(zhèn)痛的確切性仍有待研究;為降低開(kāi)胸手術(shù)后慢性疼痛發(fā)生率可能需要復(fù)合多種方法(如:胸段硬膜外阻滯、肋間神經(jīng)阻滯等)。

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