不同血液透析方式對(duì)患者礦物質(zhì)及骨代謝的影響

蒲 蕾，吳姝焜，洪大情，張亞玲，王 芳，何 強(qiáng)，王 莉

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 成都 610072)

慢性腎臟病相關(guān)礦物質(zhì)骨異常是慢性維持性血液透析患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，其中以繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高磷血癥、鈣磷乘積升高尤為突出。礦物質(zhì)骨異常可以導(dǎo)致患者血管鈣化，心血管事件的發(fā)生率明顯增加，影響患者的生活質(zhì)量及生存預(yù)后［1，2］。目前臨床上主要通過(guò)使用活性維生素D、磷結(jié)合劑及擬鈣劑等藥物改善患者的骨礦物質(zhì)代謝紊亂，但國(guó)內(nèi)目前在治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，維持鈣磷平衡方面的藥物很少，給治療帶來(lái)困難。近年來(lái)透析策略不斷改進(jìn)，研究觀察到高通量透析，透析濾過(guò)治療可以改善患者的營(yíng)養(yǎng)［3］，降低患者心血管事件的發(fā)生及死亡，降低患者死亡率［4，5］;使用高通量透析器透析能更好地降低患者甲狀旁腺激素(PTH)水平［6］，可能是其改善患者預(yù)后的機(jī)制之一，但能否同時(shí)改善其他礦物質(zhì)代謝異常，目前報(bào)道不多。本研究觀察應(yīng)用不同通量透析膜，以及使用不同的透析治療方式對(duì)患者的骨礦物質(zhì)代謝的影響，分析是否高通量透析治療，或透析濾過(guò)治療能改善患者骨礦物質(zhì)代謝及可能的機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2011年1月至2012年3月在我院血液透析中心行維持性血液透析治療的121例患者，近期病情穩(wěn)定，透析治療維持時(shí)間均≥6個(gè)月，年齡在20歲以上，每周透析治療3次，每次透析時(shí)間4小時(shí)。患者均使用費(fèi)森尤斯4008S透析機(jī)，碳酸氫鹽透析液進(jìn)行透析，透析液鈣濃度為1.25 mmol/L，血液流量為250～300 ml/min，透析液流量為500 ml/min。根據(jù)患者使用的透析器及透析方式不同分為:低通量組(LF組，n=23)，透析器為F6，聚砜膜，膜面積1.3 m2，超濾率5.5 ml/(h·mm-Hg);高通量組(HF組，n=64)，透析器為P1350，聚砜膜，膜面積1.35 m2，超濾率34 ml/(h·mmHg);高通量透析濾過(guò)組(HDF組，n=34)，每周進(jìn)行一次血液透析濾過(guò)治療的患者，即每月透析濾過(guò)次數(shù)占總透析次數(shù)約30%。三組患者的年齡、性別、透析齡、服用維生素D的比例、服用鈣劑的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 三組患者基本指標(biāo)比較

1.2 檢測(cè)指標(biāo)及試驗(yàn)方法 ①標(biāo)本準(zhǔn)備:采集121例患者透析治療前后的血標(biāo)本5 ml，4000 r/min離心10 min，分離血清，－70℃保存待測(cè)。②自動(dòng)生化儀檢測(cè)血堿性磷酸酶(ALP)、透析前后血鈣、透析前后血磷，且生化指標(biāo)為患者近半年兩次檢查結(jié)果的平均值。③放射免疫法檢測(cè)全段甲狀旁腺素(intact parathyroid hormone，PTH)及 25(OH)D。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 美國(guó)腎臟病基金會(huì)2003年版《慢性透析患者骨代謝和骨病控制指南》要求:慢性腎臟病5期(CKD5)的患者血清鈣應(yīng)該控制在2.10～2.37 mmol/L，血清磷濃度為1.13～1.78 mmol/L，鈣磷乘積為55 mg2/dl2(4.52 mmol2/L2)，iPTH在150 ～ 300 pg/ml［7］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用S-N-K法，率的比較采用卡方分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線指標(biāo)及血清骨礦物質(zhì)代謝指標(biāo)比較 HF組及HDF組患者的iPTH水平明顯低于LF組(P＜0.05)。透析治療后HF組及HDF組血磷下降率明顯高于LF組(P＜0.05)，透析治療后HF組及HDF組血鈣水平明顯高于LF組(P＜0.05)，透析前HF組及HDF組血鈣水平低于LF組(P＜0.05)。但HF組與HDF組間上述指標(biāo)沒(méi)有差別。HF組及HDF組患者25(OH)D水平較LF組患者升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。三組患者的血ALP水平、透析前血磷及鈣磷乘積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 三組患者血清骨礦物質(zhì)指標(biāo)比較

2.2 相關(guān)性分析 三組患者透析前iPTH水平與透析后鈣濃度有負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=－0.32，P=0.006)，但與透析前鈣、磷、血磷下降率、ALP及25(OH)D的水平均沒(méi)有相關(guān)關(guān)系，見(jiàn)表3。

表3 iPTH與各指標(biāo)間的相關(guān)關(guān)系

2.3 各組透析前血磷、血鈣及鈣磷乘積和iPTH達(dá)標(biāo)率比較 HF組及HDF組iPTH及血清磷，鈣磷乘積的達(dá)標(biāo)率好于LF組，但三組間各指標(biāo)的達(dá)標(biāo)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表4。

表4 三組患者血磷、鈣、鈣磷乘積及iPTH達(dá)標(biāo)率比較 (%)

3 討論

對(duì)HEMO研究的回顧性分析［8］以及前瞻性隊(duì)列研究(DOPPS研究)［1］的結(jié)果均證實(shí)，血鈣水平、血磷水平、鈣磷乘積及PTH水平超過(guò)一定范圍，與透析患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)。因此改善患者的礦物質(zhì)代謝非常重要。除藥物的使用外，近年也不斷有報(bào)道通過(guò)改變透析方式、透析條件來(lái)改善鈣磷代謝及調(diào)節(jié)PTH。Toussaint等報(bào)道11例患者采用每晚8～9小時(shí)，每周6次的夜間透析治療平均34.3月，患者的血磷水平，血鈣水平及鈣磷乘積均較傳統(tǒng)透析控制更理想，由低通量透析轉(zhuǎn)為高通量透析，并提高透析液鈣濃度后，患者的血磷水平及鈣磷乘積均更低［9］。有研究也發(fā)現(xiàn)使用在線血液透析濾過(guò)治療，可能較低通量透析［10］或高通量透析［11］有更好的磷清除能力。但很少有研究同時(shí)比較三種透析方式對(duì)多種礦物質(zhì)指標(biāo)的影響。本文對(duì)采用LF、HF及HDF三種治療方式的共121例維持透析患者進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，HF組及HDF組患者的iPTH水平明顯低于LF組(P＜0.05)。透析治療后HF組及HDF組血磷下降率明顯高于LF組(P＜0.05)，透析治療后HF組及HDF組血鈣水平明顯高于LF組(P＜0.05)。HF組和HDF組患者的25(OH)D水平也較LF組水平高。ALP和鈣磷乘積三組間無(wú)差異。提示HF組和HDF組患者整體的礦物質(zhì)代謝水平較LF組理想。DOPPS研究發(fā)現(xiàn)血鈣在2.15～2.5 mmol/L，血磷在1.2～1.66 mmol/L，鈣磷乘積＜50 mg2/dl2，iPTH 在 101 ～300 pg/ml時(shí)患者有最低的死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］，與K/DOQI所推薦的目標(biāo)值基本一致。本研究分析了各組患者上述指標(biāo)的達(dá)標(biāo)情況，HF組和HDF組較LF組血清磷，iPTH及鈣磷乘積的達(dá)標(biāo)率有明顯改善，但可能由于樣本量不足，差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

El Kossi等對(duì)138例慢性腎臟病4～5期的患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)PTH水平與最終的PTH水平密切相關(guān)，說(shuō)明PTH本身對(duì)甲狀旁腺功能有持續(xù)的影響［12］。PTH水平還直接與骨轉(zhuǎn)化的組織學(xué)異常相關(guān)［13］。因此控制PTH水平至關(guān)重要。本研究發(fā)現(xiàn)HF和HDF治療均能有效地降低iPTH水平，且兩組患者iPTH的達(dá)標(biāo)率均高于LF組。活性維生素D有抑制PTH的作用，但本研究中患者使用活性維生素D的比例沒(méi)有差別，且三組患者體內(nèi)25(OH)D水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，25(OH)D與iPTH無(wú)相關(guān)關(guān)系，因此不考慮藥物或體內(nèi)維生素D水平的影響。由于三組患者使用的透析器材料相同，因此也不考慮膜本身對(duì)iPTH吸附的影響。血清鈣水平與iPTH水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系［12］，有研究發(fā)現(xiàn)透析中血鈣每升高0.11 mM，PTH被降低基礎(chǔ)值的40%～50%，而與血磷的下降沒(méi)有關(guān)系［14］。本研究觀察到HF組及HDF組患者透后血鈣較LF組明顯升高(P＜0.05)，且相關(guān)分析提示透后血鈣升高與iPTH有負(fù)相關(guān)關(guān)系(r=－0.32)。我們的結(jié)果與Balducci等［6］及龔德華等［15］的研究結(jié)果一致。雖然 HF 組及HDF組透后血磷下降率較LF組明顯，但與iPTH無(wú)相關(guān)關(guān)系，因此HF組及HDF組iPTH水平與LF組的差異與前兩種透析方式能更好地升高透后血鈣有關(guān)。另有研究比較了高、低通量透析治療前后PTH水平，發(fā)現(xiàn)僅高通量透析后PTH較透析前有明顯降低，且與透前血鈣及血磷水平無(wú)關(guān)，因此PTH的清除可能與高通量透析器的通量有關(guān)［16］.。本研究雖然觀察到HF組及HDF組透析后血磷的下降率較LF組增加，但并沒(méi)有影響到透析前血磷水平。有研究提示，在透析過(guò)程中磷清除最快是在透析開(kāi)始的1小時(shí)內(nèi)，以后雖然持續(xù)被清除，但血清磷水平并沒(méi)有持續(xù)下降，維持穩(wěn)態(tài)或開(kāi)始反彈［16］。可能與磷在體內(nèi)是多室分布，磷由細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞外的速度有關(guān)［17］。因此可能需要通過(guò)增加透析頻率或延長(zhǎng)透析時(shí)間才能更好地清除磷。

本研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)HF與HDF治療在改善礦物質(zhì)代謝中的差異。可能礦物質(zhì)以中小分子物質(zhì)為主，清除多以彌散方式，而兩組所用透析器一樣，因此清除效果相似。也有研究發(fā)現(xiàn)HDF治療較HF治療能更好地清除血磷，HDF治療中磷的總清除量和磷的減少率均是優(yōu)于HF組，其患者為每周3次HDF治療，透析液量為800 ml/min，血流量為350 ml/min［18］，可能與本研究中患者進(jìn)行 HDF治療次數(shù)相對(duì)較少，間隔時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，血流量及置換液量不足有關(guān)。然而Vilar等進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)858例患者5 年前瞻性非隨機(jī)研究，分別于 3、6、12、24、36、48、60月時(shí)進(jìn)行血鈣、血磷及PTH的檢查，HDF組與HF組上述指標(biāo)在各時(shí)間點(diǎn)均沒(méi)有差異［19］。因此對(duì)HDF是否能改善患者礦物質(zhì)代謝有待進(jìn)行進(jìn)一步隨機(jī)，大樣本，前瞻性，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼?yàn)觀察。

本研究結(jié)果提示HF及HDF治療能明顯降低患者iPTH水平，因此應(yīng)用高通量透析器治療對(duì)礦物質(zhì)骨代謝異常中表現(xiàn)為甲狀旁腺功能亢進(jìn)的高轉(zhuǎn)化型骨病可能有很好地控制作用;雖然可能受樣本量限制，HF及HDF組患者血磷、鈣磷乘積、iPTH達(dá)標(biāo)率與LF比沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但可以看到明顯改善的趨勢(shì)，提示HF及HDF治療可能在改善患者礦物質(zhì)骨代謝中起到有益的作用。

［1］Tentori F，Blayney MJ，Albert JM，et al.Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium，phosphorus，and PTH:the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study(DOPPS)［J］.Am J Kidney Dis，2008，52(3):519-530.

［2］Noordzij M，Korevaar JC，Bos WJ，et al.Mineral metabolism and cardiovascular morbidity and mortality risk:peritoneal dialysis patients compared with haemo-dialysis patients［J］.Nephrol Dial Transplant，2006，21(9):2513-2520.

［3］Schiffl H.Prospective randomized cross-over long-term comparison of online haemodiafiltration and ultrapure high-flux haemodialysis［J］.Eur J Med Res，2007，12(1):26-33.

［4］Cheung AK，Levin NW，Greene T，et al.Effects of high-flux hemodialysis on clinical outcomes:results of the HEMO study［J］.J Am Soc Nephrol，2003，14(12):3251-3263.

［5］Krane V，Krieter DH，Olschewski M，et al.Dialyzer membrane characteristics and outcome of patients with type 2 diabetes on maintenance hemodialysis［J］.Am J Kidney Dis，2007，49(2):267-275.

［6］Balducci A，Coen G，Manni M，et al.In vivo assessment of intact parathyroid hormone adsorption by different dialysis membranes during hemodialysis［J］.Artif Organs，2004，28(12):1067-1075.

［7］National Kidney Foundation.K/DOQI:Clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease［J］.Am J Kidney Dis，2003，42:199-201.

［8］Wald R，Sarnak MJ，Tighiouart H，et al.Disordered mineral metabolism in hemodialysis patients:an analysis of cumulative effects in the Hemodialysis(HEMO)Study［J］.Am J Kidney Dis，2008，52(3):531-540.

［9］Toussaint N，Boddington J，Simmonds R，et al.Calcium phosphate metabolism and bone mineral density with nocturnal hemodialysis［J］.Hemodial Int，2006，10(3):280-286.

［10］Penne EL，van der Weerd NC，van den Dorpel MA，et al.Short-term effects of online hemodiafiltration on phosphate control:a result from the randomized controlledConvectiveTransportStudy(CONTRAST)［J］.Am J Kidney Dis，2010，55(1):77-87.

［11］Davenport A，Gardner C，Delaney M，et al.The effect of dialysis modality on phosphate control:haemodialysis compared to haemodiafiltration.The Pan Thames Renal Audit［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，25(3):897-901.

［12］El Kossi M，Rana A，El Nahas M.Risk factors of hyperparathyroidism in advanced stages of chronic kidney disease［J］.Saudi J Kidney Dis Transpl，2009，20(4):623-627.

［13］Moore C，Yee J，Malluche H，et al.Relationship between bone histology and markers of bone and mineral metabolism in African-A-merican hemodialysis patients［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(9):1484-1493.

［14］Makar SH，Sawires HK，F(xiàn)arid TM，et al.Effect of High-flux Versus Low-flux Dialysis Membranes on Parathyroid Hormone［J］.Iran J Kidney Dis，2010，4(4):327-332.

［15］龔德華，季大璽，陳惠萍，等.高通量維持性血液透析患者甲狀旁腺素水平及骨代謝的變化［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，［15］2001，10(4):317-321.

［16］De Soi CA，Umans JG.Phosphate kinetics during high-flux hemodialysis［J］.J Am Soc Nephrol，1993，4(5):1214-1218.

［17］Pohlmeier R，Vienken J.Phosphate removal and hemodialysis conditions［J］.Kidney Int Suppl，2001，78:S190-194.

［18］Lornoy W，De Meester J，Becaus I，et al.Impact of convective flow on phosphorus removal in maintenance hemodialysis patients［J］.J Ren Nutr，2006，16(1):47-53.

［19］Vilar E，F(xiàn)ry AC，Wellsted D，et al.Long-term outcomes in online hemodia-filtration and high-flux hemodialysis:a comparative analysis［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(12):1944-1953.