急性呼吸窘迫綜合征:新定義與新進展

劉 暢，李建國

(武漢大學中南醫院重癥醫學科，湖北 武漢 430071)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的診治是重癥醫學面對的主要臨床問題之一。自1967年Ashbaugh等首次報道12例ARDS病例以來［1］，人類對ARDS的認識有了很大進展，但ARDS的發病率和死亡率仍居高不下［2］。本文就ARDS的診治進展進行文獻綜述。

1 定義與診斷標準

目前臨床廣泛使用的是1994年歐美聯席會議制訂的ARDS診斷標準(AECC定義):①急性起病;②氧合指數(PaO2/FiO2)≤200 mmHg［不管呼氣末正壓水平(positive end-expiratory pressure，PEEP)］;③正位X射線胸片顯示雙肺浸潤影;④肺動脈嵌頓壓≤18 mmHg，或無左心房壓力增高的臨床證據。如果PaO2/FiO2≤300 mmHg且滿足上述其他標準可診斷為急性肺損傷(acute lung injury，ALI)［3］。不難看出，AECC定義將ALI視為ARDS的較輕類型。該診斷體系經過18年的臨床應用，逐漸暴露出某些不足，2011年歐洲重癥醫學學會依據ARDS的流行病學、病理生理學和臨床研究新證據，在柏林會議上提出了一個新的ARDS診斷標準，即柏林定義(表1)［4］。

表1 ARDS柏林定義

2 治療措施

針對ARDS沒有特異的治療措施，治療的重點在于:①控制原發病;②糾正低氧血癥;③各器官系統的功能支持。80%以上的ARDS患者需要機械通氣治療［5］，本文將ARDS的治療措施粗略分為機械通氣與非機械通氣措施，分別進行討論。

2.1 機械通氣措施

2.1.1 肺保護性通氣策略 肺保護性通氣策略是迄今為止少有的被大規模隨機對照研究(random control trial，RCT)證實能降低ARDS患者死亡率的治療措施。其核心內容是:①小潮氣量(6 ml/kg理想體重);②使用合適的PEEP;③控制氣道平臺壓＜30 cmH2O;④允許性高碳酸血癥［6］。部分臨床醫師傾向于使用壓力控制通氣(pressure control ventilation，PCV)取代容量控制通氣(volume control ventilation，VCV)進行肺保護性機械通氣。理論上，PCV具有氣道峰壓低、人機協調好、平均氣道壓高等優點，但在相同潮氣量，使用減速流量波VCV時，PCV和VCV兩者的氣道峰壓和平均壓并無明顯區別。Kallet等研究證實，對具有自主呼吸的ARDS患者進行肺保護性機械通氣，PCV模式下患者的呼吸功較VCV時未減少，且PCV模式下患者主動吸氣易導致潮氣量增加從而違背小潮氣量通氣的原則［7］。雖然目前為止并沒有高質量的循證醫學證據證明兩者在ARDS治療中的優劣，但值得注意的是，ARDSNet臨床研究中使用的是VCV。

2.1.2 PEEP PEEP在ARDS治療中的作用是復張萎陷的肺泡和維持肺泡處于開放狀態。但ARDS治療中PEEP的最佳水平仍然存在爭議，3個RCT比較了高和低PEEP在ARDS治療中的作用［PEEP水平分別為(13.2±3.5)cmH2O比(8.3±3.2)cmH2O、(14.6±3.4)cmH2O 比(9.8±2.7)cmH2O 和(14.6±3.2)cmH2O 比(5 ～9)cmH2O］［8～10］，對這 3個RCT的薈萃分析顯示:高PEEP組患者氧合改善更加明顯，但高、低PEEP組間病死率沒有顯著差異，進一步的亞組分析發現對于PaO2/FiO2≤200 mmHg的患者，高PEEP降低了患者的病死率［11］。

患者能否從更高的PEEP中獲益取決于肺泡的可復張性，如果肺泡可復張性低，提高PEEP對改善分流和氧合的作用非常有限，反而增加了正常肺泡過度擴張的風險。臨床實踐中，可以通過短期(30 min)提高PEEP試驗評估肺泡的可復張性，在分鐘通氣量恒定的基礎上，若提高PEEP后PaO2改善不明顯或惡化，而PaCO2(反映死腔通氣)升高，肺順應性降低，則說明肺泡可復張性低，不適宜提高PEEP。反之則說明肺泡具有較好的可復張性，可以進一步提高 PEEP［12］。

現有的臨床證據表明:0 cmH2O的PEEP對ARDS患者是有害的;8～15 cmH2O的PEEP適用于大多數ARDS患者;對于部分被證實具有良好的肺可復張性的患者，可以考慮使用更高水平的PEEP;但很少有患者需要超過24 cmH2O的PEEP［13］。由于ARDS疾病本身的異質性，不同的患者，病程中不同的時間點，肺泡的可復張性并不一致，因此不存在絕對的最佳PEEP，臨床實踐中，需要在每日評估的基礎上，審慎權衡風險與獲益，個體化設置PEEP。

2.1.3 肺復張 肺復張的目的是使塌陷的肺泡復張，有多種方法(見表2)。其原理都是通過短時間人為升高跨肺壓促使塌陷的肺泡開放，達到改善氣體交換的目的。目前沒有RCT證明肺復張能改善ARDS患者的生存率［13］。一項對1185例 ARDS患者的系統綜述發現:肺復張能改善患者氧合，在復張前后，存在 PEEP(≤5 cmH2O比＞5 cmH2O)、PaO2/FiO2(＜150 mmHg比≥150mmHg)、呼吸系統順應性(＜30 ml/cmH2O比≥30 ml/cmH2O)改變的患者，肺復張對氧合的改善更加明顯。肺復張造成的低血壓(12%)、氧飽和度降低(8%)等并發癥發生率較高，但嚴重并發癥如氣壓傷(1%)、心律失常(1%)的發生率并不高［14］。

部分研究報道實施肺復張后氧合改善只能維持較短的時間，甚至僅能維持15～20分鐘［14］。需要注意的是:如果肺復張能改善氧合，通常提示復張前設置的PEEP水平可能較低;復張后，通常需要配合更高水平的PEEP以維持氧合改善的效果。目前沒有研究證明各種復張手法的優劣，對肺復張的最佳實施頻率、復張壓力及復張時間目前也尚無定論。基于目前的循證醫學證據，暫不推薦在ARDS治療中常規應用肺復張，但對于頑固低氧血癥的患者，可考慮在嚴密監測下使用肺復張。

表2 幾種常用的肺復張方法

2.1.4 高頻振蕩通氣(high frequency oscillatory ventilation，HFOV)HFOV的工作原理不同于常規使用的正壓機械通氣，是在平均氣道壓恒定的基礎上通過活塞泵高頻振動(3～15 Hz)產生較小的氣道壓振幅和潮氣量，主動完成吸氣與呼氣過程。HFOV模式下，平均氣道壓和FiO2決定患者的氧合，振幅和振蕩頻率決定患者的通氣。理論上，較高的平均氣道壓促進并維持肺泡開放，小潮氣量降低了肺泡過度擴張的風險，從而使HFOV能夠更好的改善氣體交換和實施肺保護通氣［15］。關于HFOV在ARDS中應用的研究較少，且多為小樣本的觀察研究。這些研究表明HFOV能夠安全有效的改善重度ARDS患者的氣體交換。其中僅有的2個RCT發現，相比常規機械通氣方式，HFOV并未降低ARDS患者病死率，但其中1個RCT的對照組并未采用肺保護性通氣策略［16，17］，這可能是造成病死率差異不明顯的原因之一。

2.2 非機械通氣措施

2.2.1 神經肌肉阻滯劑 神經肌肉阻滯劑可一過性阻斷神經肌肉接頭的興奮傳遞，導致骨骼肌松弛，簡稱肌松劑。肌松劑主要用于改善機械通氣ARDS患者的人機協調性，通過增加胸壁順應性，降低全身氧耗起到改善氧合的作用，有部分研究報道肌松劑有拮抗肺部炎癥的作用。2個RCT證明:對于重度ARDS患者(PaO2/FiO2＜150 mmHg)，使用肌松劑能改善氧合并降低肺部及全身的炎癥因子濃度［18，19］。1個RCT發現:在發病48小時以內的重度ARDS患者(PaO2/FiO2＜150 mmHg)，持續使用順式阿曲庫銨輸注48小時，能減少機械通氣天數，降低90天死亡率，減少氣壓傷和器官功能障礙的發生率，并且沒有增加肌無力的發生率［20］。但需要注意的是肌松劑有可能增加患者罹患神經肌病的風險，特別是與皮質醇激素聯合使用時，目前暫沒有充分的證據支持常規用于ARDS的治療。

2.2.2 皮質醇激素 過度的炎癥反應和疾病后期纖維增生重構是ARDS重要的特征。皮質醇激素可以減輕過度的炎癥反應，緩解纖維增生。多個臨床研究探討了激素治療開始時間、療程、劑量在ARDS防治中的作用。目前的研究證明大劑量短療程的激素治療不能預防ARDS［21］，也不能改善ARDS患者的生存率［22］。多個 RCT證明，早期開始(起病14天內)小劑量［1～2 mg/(kg·d)甲基強的松龍］治療雖不能降低ARDS患者的死亡率，但能夠改善氧合，縮短機械通氣和ICU留住時間，降低多器官障礙評分，同時不增加感染和神經肌病等并發癥的發生率。需要注意的是對于發病14天后開始激素治療的患者，皮質醇激素反而增加病死率［23，24］。因此，目前不推薦皮質醇激素用于ARDS的預防;對于重度ARDS，可以早期(起病14天內)、小劑量［1～2 mg/(kg·d)甲基強的松龍］使用皮質醇激素，待患者氧合及全身炎癥反應緩解后逐步減量至停用。

2.2.3 限制性液體管理 ARDS患者的肺泡上皮細胞和肺血管內皮細胞受到廣泛炎癥損傷，造成肺微循環滲透性增高形成滲透性肺水腫。在此基礎上，若肺循環靜水壓增高，則會導致肺水含量進一步增高而致肺水腫和氧合惡化［25］。Sakr等的研究證明:液體正平衡導致ALI患者更差的臨床結局［26］。Wiedemann等比較了限制液體和常規液體管理對ALI患者臨床結局的影響，發現雖然兩者之間病死率沒有差異，但限制性液體管理能更好的改善氧合，縮短ICU留住時間和機械通氣時間，而不增加器官功能障礙的發生率［27］。由此，在ARDS患者自主循環穩定、保證組織灌注的基礎上，可以通過限制液體輸入、提高血膠體滲透壓和利尿等方式減輕肺水腫，在實施限制性液體管理時，需要密切監測腎功能和組織灌注的指標［28］。

2.2.4 俯臥位 俯臥位通氣改善ARDS患者氧合的可能機制是:①復張背側肺泡;②重新分配通氣及血流，改善通氣/血流比;③減輕縱隔對肺組織的壓迫;④利于痰液引流［29］。4個RCT均證實俯臥位通氣能有效、持續改善ARDS患者氧合，但并不降低患者的病死率和機械通氣時間［30］。Gattinoni等的薈萃分析發現:對于PaO2/FiO2≤88 mmHg的亞組患者，俯臥位通氣能降低10天病死率(23.1% 比47.2%;死亡相對風險0.49;95%置信區間，0.25～0.95)［31］。俯臥位通氣最常見的并發癥是壓瘡和導管脫落。對于重度ARDS患者，在護理資源充足的情況下可以考慮俯臥位通氣。

2.2.5 吸入一氧化氮(inhaled nitric oxide，iNO)NO是一種內源性血管擴張劑，iNO可以選擇性擴張通氣肺單位的血管，降低肺血管阻力，由此減少肺內分流，改善氧合，降低肺動脈壓。iNO最主要的并發癥是導致正鐵血紅蛋白血癥，產生細胞毒性氮氧化物，導致腎功能衰竭等［32］。一項對14個研究(共1303例患者)的系統綜述發現:iNO能短暫的改善氧合，但并不降低ARDS患者死亡率、機械通氣時間和ICU留住時間，卻增加了腎功能衰竭的發生率［33］。目前iNO不推薦作為ARDS常規治療，僅作為頑固低氧血癥短期搶救治療的選擇之一。

2.2.6 藥理營養素 花生四烯酸是一系列促炎介質的合成前體，為重癥患者補充ω-3多不飽和脂肪酸如:二十碳五烯酸(eicosapentanoic acid，EPA)，二十二碳六烯酸(docosahexaenoicacid，DHA)，γ-亞麻酸(gamma-linolenic acid，GLA)等被認為可以減少花生四烯酸的產生，減少促炎介質的合成，從而下調過度的炎癥反應。既往的研究報道，為ARDS患者腸內營養補充EPA、GLA和抗氧化劑等藥理營養素可以減少肺泡中性粒細胞、改善氣體交換，縮短機械通氣時間［34，35］。ARDSNet組織的腸內補充 ω-3 脂肪酸、GLA和抗氧化劑對ALI治療作用的多中心RCT(OMEGA研究)，設計預計納入1000例患者。在納入了272例患者后被提前終止，原因是補充ω-3脂肪酸組患者并未顯示生存率方面的獲益，且機械通氣時間、ICU留住時間和器官功能障礙發生率均高于對照組［36］。由于該研究提前終止，對該研究的結果還需要進一步的分析和解讀。

考慮到不同研究中藥理營養素補充量、補充方式(單獨喂飼/與普通腸內營養制劑混合喂飼)、補充間隔(連續/分次)以及患者對腸內營養耐受程度等因素的差異，對于已有的臨床證據還需要進一步的評估，對藥理營養素在ARDS治療中的作用還需要更多高質量的臨床研究進一步探討［37］，目前暫無法給出推薦意見。

2.2.7 體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)ECMO是一項近年來日益受到關注的肺替代治療措施，通過膜肺將血液在體外進行充分氣體交換后回輸到患者體內，在保證充分氣體交換的同時能避免高強度的機械通氣造成的呼吸機相關性肺損傷，為肺部病變的緩解和治愈贏得時間［28］。1項RCT(CESAR研究)比較了ECMO和機械通氣對嚴重ARDS患者的治療作用，發現ECMO組患者的6個月生存率明顯高于機械通氣組(63%比47%，P=0.03)，但該研究中對照組患者治療措施缺乏標準化，使該研究作為循證醫學證據的等級下降［38］。

近期發表的一項隊列研究探討了2009～2010年英國H1N1大流行期間，ECMO對H1N1感染導致的重度ARDS患者的臨床結局的影響。為盡量減少混雜因素的影響，該研究采用了個體配對、傾向評分配對和GenMatch配對三種配對方法，研究結果顯示，ECMO降低了H1N1感染導致的ARDS患者的住院病死率，結果分別為:個體配對法(23.7% 比52.5%;相對危險度 0.45;95%置信區間:0.26～0.79;P=0.006);傾向評分配對法(24.0%比46.7%;相對危險度0.51;95%置信區間:0.31～0.81;P=0.008);GenMatch配對法(24.0% 比50.7%;相對危險度 0.47;95%置信區間:0.31～0.72;P=0.001)。在修正納入標準和限定非ECMO患者治療地點后，這種病死率差異依然存在［39］。但ECMO能否改善其他病因所致重癥ARDS患者的臨床結局，仍需要進一步的探索。高昂的費用、較高的并發癥發生率和復雜的技術暫時制約了ECMO在臨床的應用，目前僅建議將ECMO用于對常規機械通氣和非機械通氣措施無效的重度ARDS患者。

此外，諸如抗氧化劑、中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、前列腺素、補充肺泡表面活性物質和干細胞治療等治療藥物和措施在ARDS治療中的作用也受到研究者的關注，但此類藥物和措施或處于實驗研究階段或缺乏循證醫學證據的支持，目前暫無法應用到臨床［13，28，40］。

根據現有的循證醫學證據，我們可以考慮依照ARDS不同的嚴重程度予以強度遞增的治療措施(圖1)。需要強調的是，由于ARDS疾病的異質性，以上治療措施并非適用于每個患者，在臨床決策中，我們需要在循證醫學證據的基礎上，評估各項治療措施的風險與獲益，為患者制定個體化的治療方案，進行“滴定式”的治療調整，以保證患者的臨床獲益。

圖1 不同程度ARDC以強度遞增的治療措施

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