伊馬替尼治療慢性粒細胞白血病致胸腔積液1例

范蕊芳 劉相富 方志剛 鄭永江 林東軍

1.中山大學附屬第三醫院血液科，廣東 廣州 510630；2.中山大學血液病研究所，廣東 廣州 510630

甲磺酸伊馬替尼（商品名：格列衛）是治療慢性粒細胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）的一線藥物，屬于 ABL酪氨酸激酶抑制劑，是以ABL蛋白激酶的ATP結合位點為基礎設計合成，它通過抑制BCR-ABL自身磷酸化和底物磷酸化，從而抑制細胞增殖和誘導凋亡。特發性水腫是CML患者使用格列衛治療后常見的并發癥[1]。據統計，應用格列衛治療后有40%～70%的患者會出現不同程度的特發性水腫癥狀，主要表現為顏面部及雙下肢水腫，出現胸腔積液的報道較少，我科收治1例慢性粒細胞白血病患者，給予格列衛治療15 d后出現嚴重的胸腔積液及心包積液、顏面部及四肢水腫。現報道如下：

1 臨床資料

患者，楊某，女，70歲，因“體檢發現血小板升高半月余”于2007年5月14日入院，既往有高血壓病史20余年，入院查血常規示：白細胞為42.15×109/L，血紅蛋白為112 g/L，血小板為1 089×109/L。骨髓細胞學檢查：符合慢性粒細胞白血病（慢性期）。原位熒光雜交 （fluorescence in situ hybridization，FISH）法檢測融合基因BCR-ABL陽性率為65%。給予羥基脲及干擾素α治療，根據血象調整藥物劑量。2010年1月12日復查骨髓細胞學：符合 CML 慢性期。染色體分析：46，XX，t（9；22）（q34；q11），t（11；14）（q13；q21）[10]。 融合基因 BCR-ABL 陽性。IAK2V617F（-）。開始給予格列衛400 mg/d口服，7 d后出現活動后胸悶氣促，伴顏面部及四肢水腫，無咳嗽、咳痰，可平臥，14 d后停用伊馬替尼后癥狀稍減輕，入院查胸部CT示：雙肺炎癥，雙側胸腔積液，雙肺下葉后基底段受限性不張，心包積液（圖1）。心臟彩超示：主動脈瓣關閉不全（輕度），左室收縮功能正常，舒張功能減退，少量心包積液。行胸腔穿刺術，抽取淡黃色胸水600 mL，胸水常規：白細胞為28×106/L，紅細胞為160×106/L。胸水生化：葡萄糖為7.82 mmol/L，總蛋白為25.8 g/L，乳酸脫氫酶為137 U/L，腺苷脫氨酶為1 U/L。心室腦鈉肽為136 ng/L。肝功能為谷草轉氨酶為22 U/L，白蛋白為47.1 g/L。生化：血清鉀為3.94 mmol/L，肌酐為97μmol/L。尿常規為尿蛋白（-），潛血（-）。給予速尿、安體舒通利尿、六味地黃丸輔以治療，10 d后復查胸片胸腔積液較前較少 （圖2），患者胸悶氣促癥狀明顯改善，2周后，顏面部及四肢水腫消退，胸腔積液及心包積液明顯吸收（圖3），好轉出院。

圖1 2011年1月30日胸部CT檢查

圖2 2011年2月9日胸片檢查

圖3 2011年2月15日胸片檢查

2 討論

格列衛治療慢性粒細胞性白血病療效確切，患者耐受性好，Wei等[2]研究了167例CML患者其中包括加速期或急變期4例，每日服用格列衛400 mg，沒有任何患者出現胸腔積液，國內亦無關于格列衛導致胸腔積液的病例報道，本例患者使用格列衛2周后出現活動后胸悶氣促，入院后完善腹部B超示肝臟無增大或縮小，無肝硬化聲像，轉氨酶及白蛋白正常，無心力衰竭表現，無蛋白尿，無腎臟受損表現，無營養缺乏、甲狀腺功能減退表現，排除心源性、肝源性、腎源性、營養性、黏液性水腫等，且患者停服格列衛后胸悶氣促癥狀稍減輕，考慮為藥物所致胸腔積液及心包積液、顏面部及四肢水腫。

格列衛在治療CML的過程中產生胸腔積液的機制尚未明確，目前認為是多種因素共同作用的結果[3]。Yamasawa等[4]曾報道1例有肺纖維化病史的CML患者服用格列衛后出現間質性肺炎，并一致認為其發病機制與免疫反應有關，Bergeron等[5]也認為胸腔積液中有較多淋巴細胞浸潤考慮與自身免疫反應有關，此外，格列衛除能抑制BCR-ABL酪氨酸激酶外，同時能夠非選擇性抑制具有酪氨酸激酶活性的血小板衍生生長因子受體或其他激酶[6]，多個回顧性研究表明胸腔積液在某一群體中發生率較高，包括：年齡＞65歲，既往有高血壓、高膽固醇血癥、心臟病、自身免疫性疾病病史、服用格列衛期間出現皮疹等過敏反應等[5]。本例患者診斷明確后，停服格列衛，同時給予速尿、安體舒通利尿、行胸腔穿刺術抽取胸腔積液等治療后，胸腔積液逐漸吸收，顏面部及四肢水腫逐漸消退，胸悶氣促癥狀明顯改善，Masiello等[7]研究報道，CML患者服用BCR-ABL酪氨酸激酶抑制劑后出現胸腔積液，如果是免疫性因素導致，使用糖皮質激素效果明顯好于利尿劑，且癥狀改善后仍可以繼續減量使用，若患者不能耐受，可更換藥物。

因此，CML患者在服用格列衛期間，需要監測血壓、血清膽固醇水平，定期復查胸片，一旦出現胸悶、氣促、胸痛等癥狀立即就診，排除其他繼發性因素后考慮藥物所致者應立即停藥，并予利尿劑或糖皮質激素治療。

[1]Stephens J，Carpiuc KT，Botteman M.The burden of managing pleural effusions in patientswith chronic myelogenous leukemia postimatinibfailure：a literature-based economic analysis[J].Int J Gen Med，2010，3：31-36.

[2]Wei G，Rafiyath S，Liu D.First-line treatment for chronic myeloid leukemia：dasatinib，nilotinib，or imatinib[J].J Hematol Oncol，2010，3：47-56.

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[4]Yamasawa H，Sugiyama Y，Bando M，et al.Drug-induced pneumonitis associated with Imatinib Mesylate in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respiration，2008，75（3）：350-354.

[5]Bergeron A，Rea D，Levy V，et al.Lung abnormalities after dasatinib treatment for chronic myeloid leukemia：a case series [J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176（8）：814-818.

[6]Quintas Cardama A，Kantarjian H，O'brien S，et al.Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure[J].J Clin Oncol，2007，25（25）：3908-3914.

[7]Masiello D，Gorospe G，Yang AS.The occurrence and management of fluid retention associated with TKI therapy in CML，with a focus on dasatinib[J].J Hematol Oncol，2009，2：46.