Permbroblizumab治療非小細胞肺癌致自身免疫性腦炎1例

吳越超，李磊，王健，韓楓，馬曉松，汪步海

(1.揚州大學醫學院，江蘇 揚州 225000；2.蘇北人民醫院腫瘤研究所，江蘇 揚州 225000)

0 引言

越來越多的非小細胞肺癌患者接受了免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors， ICIs)的 治 療。ICIs引 起的免疫治療相關不良反應(immune-related adverse events， irAEs)也越來越受到重視。而ICIs誘導的腦炎非常罕見，發生率為0.51%，病死率為13%，中位死亡時間為61天[1]。我們在此報道一例肺腺癌接受Pembrolizumab治療后發生免疫相關性腦炎的患者，以提高大家對此類疾病的認識。

1 病例資料

患者男性，63歲，ECOG評分1分，于2016年9月確診右肺腺癌，TNM分期T1N1M1，既往未接受過抗腫瘤治療，PD-L1檢測陽性，無表皮生長因子受體(EGFR)或間變性淋巴瘤激酶(ALK)突變，患者符合入組條件納入keynote-042 III期臨床試驗。

患者2016年10月29日起接受單藥Permbroblizumab治療(200mg 每21天1次)，在第10次使用Permbroblizumab治療時，給藥后當天突發意識障礙，嗜睡進而發展至淺昏迷。神經系統檢查：Glasgow Coma Scale評分3+2+4=9，右側巴賓斯級征陽性、克尼格征陽性、頸項強直。腦脊液生化：腦脊液葡萄糖6.68mmol/L，腦脊液抗酸桿菌陰性；腦脊液病理示：(腦脊液)未見惡性腫瘤細胞。頭顱MRI：可見陳舊性梗死灶。腦電圖提示廣泛伴局灶異常腦電地形圖。查副腫瘤抗體包括抗Amphiphysin、CV2、PNMA2、Ri、Yo和Hu抗體均為陰性，自身免疫性腦炎譜抗NMDA、APMA、GABAB、LGI1、CASPR2、DPPX、GAD65均為陰性。排除急性腦卒中以及中樞神經系統感染性疾病后，臨床考慮ICIs自身免疫性腦炎，給予地塞米松5mg IV 3天，患者神志狀態迅速好轉，地塞米松減量至3mg IV 3天。第6天時患者神志基本恢復正常，激素減量為地塞米松片0.75mg/tid口服。鑒于患者癥狀恢復較迅速，肺癌病灶持續緩解，我們仍按原方案繼續給于Permbroblizumab單藥治療。患者于第12次使用Permbroblizumab 200mg后第15天再次出現嗜睡，CTCAE(Common Toxicity Criteria Adverse Events)分級2級，同樣給于之前相同的處理，地塞米松5mg/d靜脈推注，使用3天治療后嗜睡癥狀改善，繼續給予地塞米松3mg IV 3天，地塞米松片0.75mg/tid口服3天，患者神志完全恢復正常。之后繼續原方案給于Permbroblizumab治療至27周期。患者療效評價(2018年5月13日)為部分緩解PR，根據RESICT1.1標準，腫瘤大小與基線相比減少42.25%。患者肺癌病灶控制良好但于接受治療的第21個月并發急性大面積腦梗死合并出血死亡。

圖1 第一次用藥前右肺病灶

圖2 第9次用藥前右肺病灶

圖3 第27次用藥前右肺病灶

圖4 患者用藥發生淺昏迷后頭顱MRI

2 討論

本例患者為非小細胞肺癌IV期患者，接受Permbroblizumab單藥免疫治療，獲得部分緩解；在接受免疫治療期間，出現兩次神經性irAEs，其中一次考慮為ICIs自身免疫性腦炎，及時給予激素治療積極后迅速好轉，說明早期激素治療有效。

ICIs自身免疫性腦炎是一種罕見疾病，且臨床癥狀多數情況下是非特異性的，沒有特異性標志物或抗體來確認診斷，目前仍是一種排他性的診斷。癥狀通常是行為改變、頭痛、神志不清、癲癇發作、短期記憶喪失、意識水平低落、肢體無力和言語異常[2]。我們的病例中，進行了檢查包括血液檢查、磁共振、腦電圖和腦脊液分析，排除了所有其他鑒別診斷，包括病毒、結核、真菌或細菌病原體、副腫瘤綜合征、自身免疫性疾病等引起的腦炎，以及腫瘤性的腦轉移。因此，最近使用Permbroblizumab是唯一引起自身免疫性腦炎的因素。患者對皮質類固醇治療反應良好，證實為自身免疫性病因。

在一篇報告中提示，ICIs治療后腦炎發作的中位時間為8周(范圍：1～84周)[3]。我們的患者首次出現腦炎為第一次使用Permbroblizumab后的第30周，與文獻報道一致。值得注意的是與抗PD-1/PD-L1或抗CTLA-4單藥治療相比，兩種ICIs聯合治療時腦炎/脊髓炎發生率更高，且并且更嚴重[1]。

ICI誘導irAEs的機制目前尚不明確，免疫動態平衡可以預防自身免疫性疾病，CTLA-4和PD-1通路對這種平衡至關重要，而ICI的使用可能打破這一平衡，并可能導致各種irAEs，幾乎可以影響到每一個器官[4]。而ICI引起神經性irAEs的機制，可能是ICI是一種治療性抗體，該抗體通過識別分布于神經系統內的星形膠質細胞、內皮細胞以及神經元等的CTLA-4、PD-1或PD-L1，進而通過細胞依賴性或補體依賴性的細胞毒機制引起神經系統的局部損傷[5]。

在既往的一些病例報告中[6-9]，由ICIs引起的腦炎的治療患者往往需要大劑量激素，如果改善有限或沒有改善，則需要聯合其他藥物，如免疫球蛋白、利妥昔單抗等，有的甚至需要血漿置換后病情才得到緩解，而且死亡率較高，約為13%[1]。本例患者僅使用小劑量激素治療后病情得到治愈，這在臨床上是非常罕見的。考慮到該患者在出現嚴重的irAE后對激素治療敏感，且AE快速恢復，肺癌病灶持續緩解，于是決定繼續予以Permbroblizumab治療。

越來越多的文獻表明，irAEs的發病可以預測各種實體腫瘤中抗PD-1和抗PD-L1抗體的反應。與那些沒有經歷過irAEs的患者相比，經歷過irAEs的患者在無進展生存期、總存活率和總應答率方面都有顯著提升[10,11]。事實上，我們的患者在出現嚴重的irAEs之后，在之后的治療中也出現了部分緩解，并且對Permbroblizumab持續應答。因此，ICIs自身免疫性腦炎的發展可能反映機體了對Permbroblizumab單抗的強烈反應。

綜上，我們報道了1例使用Pembrolizumab治療非小細胞肺癌后出現ICIs自身免疫性腦炎，預測irAEs是相當困難的，因為它們表現出不同的癥狀，而且還沒有確定與之相關的發病因素。因此發生irAEs特別是神經性irAEs后及時給予治療是相當重要的，而患者發生嚴重的irAEs后是否繼續用藥也需要醫師根據指南和臨床經驗給予更專業的判斷。