一種新手性氨基醇的合成

馮 瑞，陳崇高

（河南南陽醫學高等專科學校，河南 南陽 473058）

由于手性氨基醇在不對稱合成和藥物中間體領域的廣泛應用，所以將天然存在的L-氨 基酸作為手性源合成手性氨基醇[1～2]，已經引起眾多科研人員的濃厚興趣。國內外關于手性氨基醇制備的報道越來越多，其中苯丙氨醇、丙氨醇和絲氨醇的制備技術已有專利報道[3～5]。對于手性氨基醇的合成方法目前研究已有很多，如在NaBH-CaCl[6]、LiAlH[7]、

424等 還 原 體系下，將氨基酸酯還原成氨基醇或直接將氨基酸還原成氨基醇。左旋多巴是從廣西西部的百色、河池地區大部分山區縣盛產的藜豆中提取的天然手性氨基酸，本研究以它為原料，合成左旋多巴乙酯，再用NaBH4-CeCl3、NaBH4-LiCl、NaBH4-CaCl2作為還原體系，將左旋多巴乙酯還原為左旋多巴醇。該項工作尚無人做過，具有新穎之處。合成路線為：

1 實驗部分

1.1 主要原料，試劑和儀器

左旋多巴（醫藥用產品），氯化氫（自制），除注明外，其它合成所用試劑均為分析純試劑，溶劑按常規方法進行處理干燥。

R-201型旋轉蒸發儀，紅外光譜測定采用美國Nicolet FT-360紅外光譜儀，KBr壓片。H1核磁共振譜測定采用Vaian 500MHz超導核磁共振儀，CDCl3為溶劑（除特殊注明外） ，TMS作內標。熔點測定采用X4顯微熔點測定儀測定，溫度計未經校正。比旋光度采用WZZ-2S數字式自動旋光儀測定。MS用Agilent 5973N MS/6890N GC- 氣質聯用儀。

1.2 合成部分

1.2.1 左旋多巴乙酯（Ⅱ）的合成

在裝有冷凝管的500mL三口燒瓶中，加入5g（10.15mmol）左旋多巴和46mL無水乙醇，室溫攪拌下通入干燥的氯化氫，通入時間為2h，使溶液達到飽和。放置過夜，TLC(展開劑為V95%無水乙醇∶V水=10∶1)檢測，反應完全后，蒸出乙醇，用甲醇重結晶，真空干燥得白色固體。然后用NaHCO3飽和溶液中和至pH=8，用乙酸乙酯萃取(5×10mL),飽和食鹽水洗2次，無水Na2SO4干燥，蒸出溶劑，可得到黃色油狀物1.949g，產率為 91%。IR(KBr)ν/cm-1: 3354，3284，2953，2929，1723，1601，1519，1446，1376，1209，1115，1029，865，812。1H-NMR(500Hz，MeOD)，δ：6.435(1H，dd，J=8.0Hz和2.0Hz，苯環C′6－ H)，6.550(1H，d，J=2.0Hz，苯環 C′2－ H)，6.626(1H，d，J=8.0Hz，苯環C′5－ H)，4.013～4.085(2H，m，－ COO － CH2－ )，3.547(1H，t，J=5.0Hz，－ C － CH － NH2)，2.702～2.803(2H，m,－ C6H5－ CH2－)，1.153(3H，t，J=3.5Hz， － C － CH3)。

1.2.2 左旋多巴醇（Ⅲ）的合成

（1）以NaBH4-CeCl3作還原體系：將0.304g左旋多巴乙酯置于兩口燒瓶中，加入10.5mL無水甲醇，于電磁攪拌器中不斷攪拌，加入0.861g無水CeCl3，攪拌使之溶解（約15min），分批加入0.132g NaBH4，室溫攪拌，TLC跟蹤（展開劑為V95%無水乙醇∶V水=7∶3），反應0.5h酯點完全消失。滴加5mL水使反應停止，用6mol·L-1的鹽酸調節至pH值為1，蒸出大部分溶劑，用7.5mol·L-1NaOH溶液中和至pH值為12，產生大量沉淀，過濾除去沉淀，用正丁醇萃取，飽和食鹽水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑，得到白色晶體，甲醇重結晶，真空干燥得產品0.264g，產率為 88.1%。m.p. 216～219℃。IR(KBr)，v/cm-1：3431，2920，2867，1625，1568，1445，1249，1114，1020，881，668，615，464 。1H- NMR(500MHz，DMSO)δ：2.657(1H，d，J=13.6，C3－ H)，2.776(1H，d，J=13.6，C3－ H)，6.438(1H，dd，J=8.0Hz和 1.9Hz，苯環 C′6－ H)，6.586(1H，d，J=8.0 Hz，苯環 C′5－ H)，6.631(1H，d，J=1.9 Hz，苯 環 C ′2－ H)，3.557(1H，t，J=5.1 Hz， － C － CH － NH2)，3.483 (1H，dd，J =7.5，-10.5Hz，C1－ H)，3.572 (1H，dd，J =4.5，-10.5Hz，C1－ H)。

（2）以NaBH4-LiCl作還原體系，步驟同（1）。0.809g左旋多巴乙酯，28mL無水甲醇，加入0393g無水LiCl,攪拌使之溶解（約10min），分批加入0.351g NaBH4，反應1h酯點消失。真空干燥得0.563g化合物Ⅲ，產率為80.2%。m.p. 216～219℃。IR（KBr），v/cm-1： 3431，2920，2867，1625，1568，1445，1249，1114，1020，881，668，615，464。1H-NMR(500MHz，DMSO)δ:2.657(1H，d，J=13.6，C3－ H)，2.776(1H，d，J=13.6，C3－ H)，6.438(1H，dd，J=8.0 Hz 和 1.9 Hz，苯 環 C′6－ H)，6.586(1H，d，J=8.0 Hz，苯 環 C′5－ H)，6.631(1H，d，J=1.9 Hz，苯環C′2－ H)，3.557(1H，t，J=5.1 Hz，－ C－ CH－ NH2)，3.483 (1H，dd，J =7.5，-10.5Hz C1－ H)，3.572 (1H，dd，J =4.5， -10.5Hz，C1－ H)。

（3）以NaBH4-CaCl2作還原體系，步驟同（1），實驗證明該體系下不發生反應，CaCl2不能把左旋多巴還原成醇。

2 結果與討論

在化合物Ⅱ的合成中，左旋多巴乙酯的合成若是直接采用一般的酯化方法是比較難反應的，因為左旋多巴結構中同時存在著氨基和羧基，致使在乙醇中的溶解度并不是很好，為了解決此問題，我們先通入干燥的氯化氫氣體，氯化氫與左旋多巴上的氨基反應生成鹽，增強了其溶解度，生成的左旋多巴鹽酸鹽中間體在酸催化條件下與乙醇發生酯化，生成了左旋多巴乙酯，產率達91%。

另外，取5g（10.15mmol）左旋多巴和46mL的無水甲醇，室溫攪拌下通入干燥的氯化氫，通入時間為2h，比較無水甲醇和無水乙醇不同溶劑對反應的影響。結果發現與所用試劑沒有多大的影響。結果如表1所示。

表1 不同試劑對反應的影響

在左旋多巴酯還原成左旋多巴醇（Ⅲ）中，我們嘗試了幾種還原體系，在NaBH4-CeCl3還原體系下，生成醇的速度較快，產率也高。而以NaBH4-LiCl為還原體系時，反應速率慢且產率較低。若是以NaBH4-CaCl2為還原體系時，反應中沒有發現有產物生成，TLC跟蹤發現基本上不反應。反應所需要的時間和產率見表2 。

表2 不同還原體系下反應所需時間和反應產率

3 結論

在合成左旋多巴醇的過程中，我們以NaBH4為還原劑，以不同的金屬氯化物為催化劑，研究發現在NaBH4-CeCl3還原體系下，生成醇的速度較快，產率也高；而以NaBH4-LiCl為還原體系時，反應速率慢且產率較低。但是以NaBH4-CaCl2為還原體系時，卻觀察不到反應發生。反應機理可能如下：

在它們的還原機制過程中，可能由于過渡金屬的空軌道與酯中的氮和氧絡合，增強了羰基的活性，由于不同的金屬氯化物絡合作用不一樣，導致用NaBH4還原時，反應的難易及速率都不一樣。

[1] Isuno，S.; Sakurai，Y.; Ito，K.; Hirao，A.; Nakahama，S.Bull. Chem. Soc. Jpn，1987(60)：395.

[2] Corey，E. J.; Bakshi，R.; Shibata，S. J. Org. Chem.1988(53)：2861.

[3] 王斌，王皆勝.制備 L-2- 氨基丙醇的生產工藝[P].CN 1357534，2001-07-10.

[4] Klaus Thewalt，Gunter Bison,Heinz Egger.US 4448999，1984.

[5] Maria D. Rozwadowska. Tetrahedron: Asymmetry,1998(9)：1615-1618.

[6] 李葉芝，郭純孝，魯向陽，等.由氨基酸酯制備氨基醇[J].吉林大學自然科學學報，1998（1）：85-87.

[7] Chen W Y，Lu J ,Shen Z X，et al.Chiral ferrocenyl amino alcohols: preparation and application as catalysts in the enantioselective reduction of ketones using NaBH4[J].Chin J Chem,2003,21(2)：192-194.

[8] Karrer P，Portmann P，Suter M. The reduction of α-amino carboxylic acid esters with lithium alluminum hydride [J].Helv Chim Acta., 1948(31)：1617-1623.

[9] 張春華，陽年發，楊利文.一種改進的制備手性氨基醇的方法[J].有機化學，2004，24（3）：343-345.

[10] 何洪華，龔大春，韋萍. L- 苯丙胺醇的制備[J].化學試劑，2005，27（2）：115-116