替米沙坦對2 型糖尿病合并高血壓患者血清APN、TNF-α 及胰島素抵抗的影響

葛建彬，鄒 云，顧錦華

胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)是糖尿病發生、發展過程中的重要特征，也是心血管疾病的獨立危險因素，嚴重威脅著人類的健康［1］。由脂肪細胞分泌的脂聯素(Adiponectin，APN)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)雖然結構具有同源性，生物學功能卻并不相同，均在IR 的發生、發展中起著非常重要的作用。研究表明，糖尿病合并高血壓患者往往伴隨IR 的發生，而脂聯素和TNF-α 與IR 的發生關系密切［2-3］。既往研究發現，過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)能明顯提高血漿脂聯素水平，替米沙坦具有部分激動PPARγ 的作用。本研究采用替米沙坦治療2 型糖尿病合并高血壓患者，探討了替米沙坦對患者血清脂聯素、TNF-α及IR 的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 按WHO 糖尿病診斷標準及ISA高血壓診斷標準，選擇2009 年11 月-2012 年3 月在本院內科病房住院的2 型糖尿病合并高血壓確診患者80 例，其中男44 例，女36 例，年齡45 ～78(58.3 ±10.2)歲。排除惡性腫瘤、結核病患者，心瓣膜病、心肌病、心功能不全患者，嚴重肝腎功能不全患者，妊娠婦女，有腦血管病史或臨床表現，近期有嚴重感染性疾病、創傷或手術患者，自身免疫性疾病患者，周圍動脈疾病及血栓性疾病患者，1 型糖尿病患者，3 個月內使用過他汀類藥物患者。所有患者隨機分為替米沙坦組和對照組，每組40 例。兩組患者的年齡、性別、體重、收縮壓、舒張壓比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。

1.2 治療方案 兩組均在嚴格低鹽低脂糖尿病飲食和運動的基礎上服用降糖藥，將血糖控制在正常范圍內。替米沙坦組給予替米沙坦片(歐美寧，宜昌長江藥業有限公司)40 mg，1 次/d;對照組給予氨氯地平片(壓氏達，北京賽科藥業有限責任公司)5 mg，1 次/d。若2 周后血壓仍不理想(＞140/90 mmHg)，則替米沙坦和氨氯地平的口服劑量加倍，1 次/d。2 周后血壓控制仍然不理想者，再加用吲達帕胺片(悅南珊，天津太平洋制藥有限公司)2.5 mg，1 次/d。兩組均治療10 周為1 個療程。在整個試驗過程中保持投藥方式不變，依從性差及生活方式變化大的患者排除于試驗外。

1.3 血清APN、TNF-α 檢測 兩組治療前及治療10 周后，采集患者清晨空腹外周靜脈血6 mL，進行APN、TNF-α 檢測。APN、TNF-α 檢測采用雙抗體夾心ELISA 法，具體操作按試劑盒說明書進行，檢測試劑盒購自深圳市晶美生物技術有限公司。

1.4 HOMA 胰島素抵抗指數(HOMA-IR) 兩組治療前及治療10 周后，采集患者清晨空腹外周靜脈血3 mL，采用葡萄糖氧化酶法檢測患者空腹血糖(FBG)、放射免疫法檢測空腹胰島素(FINS)，具體操作按試劑盒說明書進行。采用穩態模型方法評估患者HOMA-IR。HOMA-IR =(空腹血糖×空腹胰島素)/22.5。

2 結果

2.1 兩組血壓控制情況 治療10 周后，兩組患者血壓均降至140/90 mmHg 以下，兩組SBP、DBP比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后的血壓控制情況(±s)

表1 兩組治療前后的血壓控制情況(±s)

組別SBP(mmHg)DBP(mmHg)替米沙坦組治療前154.8 ±12.792.1 ±9.6治療后130.6 ±11.378.5 ±8.4對照組治療前156.6 ±10.290.7 ±10.6治療后132.2 ±9.978.0 ±9.3

2.2 治療前后兩組HOMA-IR 及APN、TNF-α 比較 治療前，兩組FBG、FINS、HOMA-IR、APN、TNF-α 比較差異無統計學意義(P ＞0.05)。治療10 周后，與對照組相比，替米沙坦組APN 含量明顯升高(P ＜0.05)，TNF-α 含量明顯降低(P ＜0.05)，HOMA-IR 明顯降低(P ＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后APN、TNF-α、HOMA-IR 比較(±s)

表2 兩組治療前后APN、TNF-α、HOMA-IR 比較(±s)

注:與對照組比較，* P ＜0.05

組別FBG(mmol/L)FINS(mU/L)HOMA-IRAPN(mg/L)TNF-α(ng/L)替米沙坦組治療前6.75 ±1.4518.47 ±6.495.56 ±0.927.75 ±1.1330.52 ±2.79治療后6.63 ±1.5612.36 ±5.73*3.58 ±0.89*12.29 ±1.42*18.47 ±3.20*對照組治療前6.65 ±1.3818.85 ±6.105.57 ±0.847.66 ±1.3529.28 ±3.66治療后6.72 ±1.5018.23 ±5.255.44 ±0.877.72 ±1.2826.81 ±3.84

2.3 藥物不良反應 治療組有1 例出現一過性輕度頭痛和倦怠。對照組出現輕度頭痛1 例，顏面潮紅2 例。均未經處理自行緩解。兩組均未發生因藥物不良反應而退出治療的病例。

3 討論

2 型糖尿病合并高血壓病例在臨床較為常見，兩者的同時存在使疾病的危險分層大大提升。目前認為，IR 是其共同的病理生理基礎，脂聯素水平的變化可能起著重要的作用［4］。脂聯素是由脂肪細胞表達的一種具有特異性生物活性的血漿蛋白，能促進葡萄糖的攝取，增加細胞對胰島素的敏感性，具有改善胰島素抵抗、抑制炎癥、參與糖脂代謝的功能。研究表明，低水平血脂聯素與IR 有關。目前，已經從細胞和分子水平證實了低脂聯素水平是胰島素抵抗的獨立危險因素［5］。TNF-α是由單核-巨噬細胞和脂肪細胞分泌的具有多種生物學效應的細胞因子，是一種重要的炎性遞質，介導人體多種疾病的發生發展。近年研究發現，TNF-α 與IR 關系密切。一方面，TNF-α 通過JNK及IKKβ/NF-κB 信號轉導通路引起胰島素信號中的關鍵分子PI3K 的活性下降，從而干擾胰島素信號轉導系統，導致IR［6］。另外，TNF-α 通過直接下調脂聯素的水平導致IR 的發生。

替米沙坦是一種新型選擇性血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物，具有達峰快、半衰期長、生物利用度高、不良反應少等特點，尤其適用于高血壓合并糖尿病患者的治療。其分子結構與PPARγ 激動劑吡格列酮相似，能部分激動PPARγ受體，同時也避免了PPARγ 全激動劑的加重心臟負擔、體液潴留、體重增加等副作用。許多研究顯示，具有PPARγ 活性的ARB 類藥物能提高胰島素的敏感性，改善糖脂代謝［7］。用PPARγ 阻滯劑GW9662 特異性阻斷PPARγ 受體后，脂肪細胞脂聯素mRNA 表達水平明顯下降。替米沙坦可以明顯增加脂聯素mRNA 和蛋白表達水平，而替米沙坦上調脂聯素表達的作用能被GW9662 抑制［8］。黃穎睿等［9］給予SD 大鼠高脂飲食誘導IR 動物模型，結果表明，替米沙坦能夠上調胰島素抵抗大鼠內臟脂肪組織脂聯素的表達，降低TNF-α 的表達，從而增強其胰島素的敏感性。

本研究結果顯示，兩組患者在治療10 周后均達到了血壓控制的標準，兩組患者SBP、DBP 比較差異無統計學意義(P ＞0.05)，在血壓控制方面兩組均較為理想。但氨氯地平組治療前后患者血清脂聯素、TNF-α 水平無顯著改變，而替米沙坦組在有效降壓的同時，血清脂聯素水平明顯升高、TNFα 水平明顯降低。另外，治療后替米沙坦組患者血清HOMA-IR 明顯降低，而氨氯地平組治療前后血清HOMA-IR 無顯著改變，表明替米沙坦在降壓的同時，顯著改善患者IR 狀態，可能與其升高血清脂聯素水平、降低TNF-α 水平有關。因此，替米沙坦可能通過調節血清脂聯素、TNF-α 水平，對2 型糖尿病合并高血壓患者IR 現象有明顯的改善作用，有利于降低患者遠期并發癥的發生，改善患者的預后。

綜上所述，采用替米沙坦治療2 型糖尿病合并高血壓，在升高患者血清APN 濃度和降低TNFα 濃度的同時，具有改善IR 的作用，是糖尿病合并高血壓患者降壓藥物的更好選擇。

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