洛鉑聯合重組人血管內皮抑素胸腔內注射治療肺癌惡性胸腔積液臨床研究

曹 宇，趙光強，黃云超

（昆明醫科大學第三附屬醫院，昆明 650118）

惡性胸腔積液是晚期肺癌（lung cancer，LC）的常見并發癥之一，可導致頑固的咳嗽、胸痛和進行性加重的呼吸困難，嚴重影響患者的生存質量。反復抽胸水常導致蛋白質喪失，加快惡病質形成而導致患者死亡。肺癌惡性胸腔積液一直是臨床治療的難點，洛鉑是新近開發的新一代鉑類抗腫瘤藥物，我院于2011年1月至2012年4月應用恩度聯合洛鉑胸腔內注射治療肺癌惡性胸腔積液取得較好效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取2011年1月至2012年4月云南省腫瘤醫院胸心血管外科肺癌惡性胸腔積液患者63例。納入標準：①治療前CT或B超證實有胸腔積液；②胸水細胞學查見惡性腫瘤細胞；③預計生存期3個月以上；④卡氏百分法功能狀態評分標準（KPS）評分≥60分；⑤血常規、肝腎功能、心功能基本正常；⑥既往一月內未接受全身化療及局部胸腔積液治療者。排除標準：①CT或B超證實胸腔積液量少不宜穿刺引流者；②有發熱及全身感染者；③妊娠或哺乳期婦女；④有不宜控制的精神疾病者；⑤凝血功能障礙者。

1.2方法63例患者采取簡單隨機化法分為A、B兩組，A組32人，年齡（53.92±5.93）歲，B組31人，年齡（53.44±7.76）歲，兩組在年齡、性別及病理類型構成比例上差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組資料一般情況比較

兩組患者均以B超定位穿刺點后以中心靜脈導管置入胸腔，連續引流3 d，復查B超積液消失或很少不能繼續引流后，A組使用恩度30 mg，洛鉑30 mg，分別用生理鹽水20 mL稀釋后注入胸腔，B組用恩度30 mg，順鉑30 mg，分別用生理鹽水20 mL稀釋后注入胸腔，夾閉胸管，囑患者1 h內多次翻轉體位以利于藥物與胸腔充分接觸，1周后重復給藥1次，治療期間每周檢測1次血常規、肝腎功及心電圖，治療結束后4周復查B超并評價療效、生活質量及毒副作用。

1.3評價標準

1.3.1 療效評價 采用超聲探測法，根據WHO通用療效評價標準，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease，SD）、進展（progression disease，PD），其中CR指積液經治療后完全消失，維持4周以上，PR指積液減少一半以上維持4周以上，SD指積液減少不足一半或增加不超過25%，維持4周以上，PD指積液進一步增加超過25%，以CR+PR計算有效率，CR+PR+SD計算臨床獲益率（CBR）。

1.3.2 生活質量 參照KPS評分變化評價，治療后KPS評分增加10分為改善，無增加為穩定，減少10分為下降。

1.3.3 毒副作用 按WHO抗癌藥物急性、亞急性毒性分度標準，0-Ⅳ度進行評價。

1.4統計學處理采用SPSS11.5統計分析軟件，計量資料組間比較采用t檢驗，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1療效比較A組CR7例、PR17例、SD5例、PD3例，總有效率75.0%，CBR90.6%；B組CR8例、PR15例、SD4例、PD4例，總有效率74.2%，CBR87.1%；A組與B組在治療胸水的有效率和臨床獲益率方面差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組間毒副反應比較

2.2生活質量根據治療前后KPS評分變化，A組改善21例，穩定7例，下降4例，改善率67.7%；B組改善18例，穩定9例，下降4例，改善率58.1%；A組與B組在生活質量改善率上差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3毒副反應在血液學毒性方面，B組Ⅱ度以上WBC減少、貧血發生率均較A組高，差異有統計學意義（P＜0.05）；在消化道反應發生率方面，B組Ⅱ度以上惡心、嘔吐發生頻率較A組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 討論

晚期肺癌侵及胸膜引起胸腔積液較為常見〔1〕，在LASLC09TNM肺癌新的分期中，將原T4之胸膜轉移歸為M1a原因在于此種類型的肺癌5年生存率只有2%，其中位生存期為7～10個月〔2-3〕。研究表明腫瘤侵潤或轉移后血管內皮生長因子水平的升高、腫瘤新生血管的生成以及血管通透性增加等是胸膜腔內積液形成的重要機制〔4〕。目前，腔內化療是臨床上治療LC惡性胸腔積液最常用的方法，通過在胸腔內注入化療藥物，直接殺滅癌細胞，達到消除胸腔積液的目的，尤其適用于胸腔積液中癌細胞檢查呈陽性的病例。通過胸腔內化療還可以刺激胸膜造成化學性胸膜炎，導致胸膜粘連，起到胸膜固定的作用。

重組人血管內皮抑素為血管生成抑制類生物制品，其作用機理是通過抑制形成血管的內皮細胞遷移來達到抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細胞的營養供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉移的目的〔5〕。順鉑作為第1代鉑類抗腫瘤藥物，常用于胸腔內灌注治療LC惡性胸腔積液，療效確切。劉淑真、劉維等〔6-7〕利用恩度聯合順鉑胸灌治療惡性胸腔積液均取得較好效果，但順鉑常因消化道反應和骨髓抑制較重而使部分患者難以耐受，一定程度上限制了其應用。洛鉑是新近開發的第3代鉑類制劑，2005年經國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準為國家1類新藥上市，主要用于治療晚期乳腺癌、慢性粒細胞性白血病和小細胞肺癌。近年來國內外學者針對洛鉑開展了一系列基礎及臨床研究〔8-12〕，發現洛鉑對非小細胞肺癌（NSCLC）腫瘤細胞的生長亦有明顯抑制作用，其抗腫瘤作用與順鉑和卡鉑相當，并與順鉑無完全交叉耐藥，初步肯定了洛鉑在治療NSCLC中的地位。

本研究利用恩度聯合洛鉑與恩度聯合順鉑胸灌治療LC惡性胸腔積液進行比較，結果提示兩組間療效相當，恩度聯合洛鉑組不良反應較輕。此結果與Mckeage MJ〔8〕的研究結果相似，其研究表明洛鉑消化道反應較順鉑輕，具有溶解度高、抗瘤譜廣、抗瘤活性強、毒副作用小等特點。洛鉑的抗腫瘤機制與順鉑類似，主要通過形成Pt-GG和Pt-AG的DNA鏈內交叉連接，阻礙DNA的復制和轉錄過程，從而干擾腫瘤細胞周期的運行〔13〕。亦有研究表明洛鉑可明顯提高腫瘤組織中蛋白質酪氨酸激酶Syk及PTEN的表達，并能下調凋亡抑制蛋白Bcl-2的表達，從分子水平上發揮抗腫瘤作用〔14-15〕。此外，洛鉑的不良反應小可能與其藥代動力學有關，史健等〔16〕研究發現洛鉑具有起效快、持續時間長和腫瘤組織中濃度高而血漿中濃度低的特點，故進入體內有較好的選擇性。由此可見，恩度聯合洛鉑治療LC惡性胸腔積液具有良好的應用前景，尤其適用于對順鉑治療不良反應重的患者。同時應當指出，本研究應用恩度聯合洛鉑胸灌的頻率、療程尚無區分，尚有待于進一步研究探討。

〔1〕童志偉，谷銑之.臨床肺病學〔M〕.北京：人民衛生出版社，2002：1578-1586.

〔2〕Mountain CF.Revisions in the international system for staging lung cancer〔J〕.Chest，1997，111（6）：1710-1717.

〔3〕Frank C，Detterbeck，Daniel J，et al.The New Lung Cancer Staging System〔J〕.Chest，2009，136（1）：259-273.

〔4〕Hong JW，Choi GJ.Ahmed valve implantation for refractory glaucoma following pars plana vitrectomy〔J〕.Korean J Ophthalmol，2005，19（3）：293-296.

〔5〕Grove CS，Lee YC.Vascular endothelial growth factor：the key mediator in pleural effusion formation〔J〕.CurrOpin Pulm Med，2002，8（4）：294.

〔6〕劉淑真，于國華.恩度聯合PDD治療惡性胸腔積液的療效分析〔J〕.濰坊醫學院學報，2009，31（3）：225-226.

〔7〕劉維，哈敏文，殷南昌，等.恩度聯合PDD胸腔內注射治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液臨床研究〔J〕.山東醫藥，2010，50（8）：79-80.

〔8〕Mc keage MJ.Lobaplatin：a new antitumour platimum drug〔J〕.Expert Opin Investig Drugs，2001，10（1）：119-128.

〔9〕劉魯平，張玉星.紫杉醇聯合洛鉑或順鉑治療晚期非小細胞肺癌48例比較〔J〕.現代腫瘤學雜志，2011，19（1）：78-79.

〔10〕曾洪生，郭其森，傅玲.吉西他濱聯合洛鉑治療晚期非小細胞肺癌療效分析〔J〕.山東醫藥，2011，51（19）：29-31.

〔11〕董巖，李穎.洛鉑與順鉑聯合培美曲塞一線治療晚期肺腺癌的臨床觀察〔J〕.醫學與哲學，2011，32（10）：27-28.

〔12〕樓麗廣.洛鉑擴大適應癥（非小細胞肺癌）臨床前主要藥效學研究〔C〕//丁鍵.2009醫學前沿論壇暨第十一屆全國腫癌藥理與化學會議論文集.上海：中國科學出版社，2009：162.

〔13〕Alami NZ，Li ZH，Engel JG，et al.Comparative preclinical anti-proliferation activity of lobaplatin vs cisplatin，carboplatin，oxalilatin and satraplatin in breast and ovarian cancers〔C〕.Proceeding of the 98th AACR Annual Meeting.Los Angels：CA，2007：a4780.

〔14〕史健，王桂英，單保恩，等.洛鉑術前化療后乳腺癌組織中Syk表達及其分子機制的研究〔J〕.中國老年學雜志，2008，28（7）：636-640.

〔15〕陳彥平，史健，楊會釵，等.術前洛鉑化療對口腔鱗癌抑癌基因PTEN表達的影響〔J〕.實用口腔醫學雜志，2008，24（6）：893-897.

〔16〕史健，袁志芳，劉偉娜，等.國產注射用洛鉑在惡性腫瘤患者體內藥動學的研究〔J〕.中國藥學雜志，2007，42（24）：1888-1891.