熱灌注化療聯合TAE治療肝癌的臨床應用

何忠明 王祁 陳文華 陸一峰 王草葉

肝癌包括原發性肝癌及轉移性肝癌，是我國常見惡性腫瘤之一。經導管動脈栓塞術（transcatheter arterial embolization,TAE）已成為治療肝癌的重要治療手段。熱灌注化療：一定溫度的藥物直接到達腫瘤組織，具有以下優點：⑴局部藥物濃度高，治療效果好；⑵造成腫瘤細胞的熱損傷，直接殺傷腫瘤細胞；⑶與化療藥物起到協同作用，提高治療效果；⑷提高免疫力，動員患者自身免疫系統殺滅腫瘤細胞[1]。本研究通過熱灌注化療聯合TAE治療肝癌取得了一定得效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2008年5月～2010年5月192例肝臟惡性腫瘤患者納入本研究，其中原發性肝癌151例，轉移性肝癌41例，所有患者均經AFP，影像學資料，血管造影檢查或手術病理證實。其中男146例，女46例，年齡32～86歲，平均年齡55.4歲。41例轉移性肝癌來源分別為腸癌16例，胃癌12例，胰腺癌8例，鼻咽癌4例，下咽癌1例。根據條件相仿原則隨機分為治療組和對照組，兩組間性別、年齡、病理、分期差異無統計學意義。納入標準：有TACE治療適應證，且無重要器官的功能障礙，血常規、肝腎功能及心臟功能基本正常，預計生存期3個月以上。排除標準：肝功能Child-Pugh分級C級者；有TACE適應證者；合并其他心腦肺腎嚴重器質性疾病者。

1.2 治療方法 治療組：采用Seldinger技術，經股動脈途徑穿刺插管至腹腔干及腸系膜上動脈后造影，明確腫瘤供血動脈后超選擇性插管至腫瘤供血動脈，將導管與腫瘤介入熱療機系統相接，將所選化療藥物如方克、奧鉑和吡喃阿霉素等分別加入0.9%的生理鹽水或5%的葡萄糖水250mL中稀釋，通過腫瘤介入熱療機將化療藥物加熱至50℃～51℃，注射速率20～30mL/min，確保進入體內溫度控制在41℃～43℃。然后栓塞表柔比星15mg+超液化碘油配置的乳劑4～15mL。

對照組：于腫瘤供血動脈直接灌注常溫化療藥物，其它步驟同治療組。

術后注意水化，密切觀察可能出現的不良反應：血常規、肝腎功能、電解質及小便量，并給予預處理可能出現的惡心嘔吐等消化道反應。

1.3 療效評價 實體瘤緩解評估標準（RECIST）：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)、進展(PD)，以(CR+PR)/總體為有效率（RR），(CR+PR+SD)/總體為疾病控制率（DCR）。生活質量（QOL）參考KPS評分變化，以治療后KPS增加≥10分為改善，變化<10分為穩定，減少≥10分為降低。不良反應觀察指標：發熱、惡心嘔吐。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0軟件包進行分析，非計量資料數據比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效 治療組和對照組術后3個月均無CR患者，治療組術后3個月PR、SD、PD分別為34、47和15例，對照組術后3個月PR、SD、PD分別為25、43和28例，治療組和對照組RR分別為35.4%和26.0%，DCR分別為84.4%和70.8%，兩組近期有效率及疾病控制率的差異均有統計學意義（P=0.032,0.043）。

2.2 QOL評價 術后3個月治療組的KPS評分改善、穩定和下降者分別為27、53和16例，對照組分別為11、55和30例，兩組改善率+穩定率分別為：83.3%(80/96)和68.8%(66/96)，差異有統計學意義(P=0.036)(見表1)。

表1 兩組術后3個月CR、PR、SD、PD(例)，RR、DCR(%)

2.3 不良反應 熱灌注過程中治療組患者均有上腹部熱脹感，部分患者出汗、心律增加，但均能耐受，治療組74例患者出現不同程度的惡心嘔吐，胸悶不適；54例患者出現術后低熱。對照組69例患者出現不同程度的惡心嘔吐，胸悶不適；60例患者出現術后低熱，兩組差異均無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

肝臟惡性腫瘤在我國是最常見的惡性腫瘤之一，大多數病例在確診時已屬于中晚期，未經治療的中晚期肝臟惡性腫瘤患者的自然存生期為1～4個月[2]。中晚期肝臟惡性腫瘤的治療手段頗多，但都有一定的局限性[3]。

熱灌注化療是選擇性地使腫瘤組織內的溫度升高，利用簡單的物理學熱效應而發揮治療腫瘤的作用。腫瘤局部的低血流量、低流速和腫瘤本身的低氧、低pH值狀態決定了其對溫熱的耐受性下降，腫瘤細胞容易被溫熱殺滅[4]。研究證明：原發性肝癌的血供90%～95%來自肝動脈，肝動脈栓塞后正常肝臟組織的血供不受影響，這是TACE治療原發性肝癌的理論基礎。由于腫瘤細胞對化療藥可產生耐藥性，故TACE的療效會隨時間的延長而減弱。Urano等[5]研究發現：腫瘤組織細胞具有熱敏感性，腫瘤組織細胞在43℃即出現不可逆損害，且化療藥物與熱療具有協同作用。熱能夠促進化療藥物與癌靶細胞結合，并使其活性增強，可以改變癌細胞的通透性，有利于化療藥物滲入腫瘤細胞內，增強對癌細胞的殺傷作用，同時熱還可以抑制化療后腫瘤細胞的復活。肝動脈熱灌注化療是將熱療及化療通過導管技術有機結合的一項新的治療肝癌的技術，它將溫熱的抗癌藥物直接注入到腫瘤的供血動脈，通過“血管池”的蓄積作用與虹吸作用使熱的抗癌藥物作用于腫瘤組織，既發揮藥物毒性作用又利用熱效應直接殺滅瘤細胞。

研究證實：溫度維持在41℃～45℃，對腫瘤細胞能夠起到殺傷作用，同時肝臟正常細胞也能夠耐受此溫度[6]，同時在此溫度，化療藥物與熱療的協同作用較理想[7]。本研究選擇41℃～43℃下持續灌注化療藥物，以起到殺傷腫瘤細胞的同時最大可能的保護正常肝細胞不受損傷。文獻報道[8]：熱灌注注射速率20～40mL/min較為合適，否則熱療副作用較大，患者難以忍受，本研究注射速率采用20～30mL/min，患者均能耐受，無明顯副作用。

本研究中，治療組和對照組術后3個月均無CR患者，治療組與對照組術后3個月PR、SD、PD分別為34、47、15例和25、43、28例，治療組和對照組RR分別為35.4%和26.0%，DCR分別為84.4%和70.8%，兩組近期有效率及疾病控制率的差異均有統計學意義（P=0.032,0.043）。術后3個月治療組與對照組的KPS評分改善、穩定和下降者分別為27、53、16例和11、55、30例，兩組改善率+穩定率分別為：83.3%(80/96)和68.8%(66/96)，差異有統計學意義(P=0.036)。初步證實：熱灌注化療明顯改善患者生活質量，提高治療有效率及疾病控制率，且副作用小，安全性好，與文獻報道相似[5]。

不足之處：⑴本研究為回顧性分析，在研究對象的入組方面未進行隨機對照分組，存在一定得不足；⑵隨訪時間較短，長期療效需進行更長期的療效觀察。

總之，熱灌注化療聯合TAE是集熱療、化療、栓塞于一體的治療方法，是一種安全、有效的治療肝癌的方法，研究結果顯示其近期療效尚可，能夠有效的改善患者生活質量，提高治療有效率及疾病控制率，值得臨床上進一步推廣應用，遠期療效有待進一步觀察。

[1]鄒勁林，呂寶軍，楊光偉，等.介入熱灌注化療中晚期肝癌患者免疫功能的影響[J].中國實用醫藥，2009,4(35):19-20.

[2]曹瑋，王執民，梁志會，等.動脈灌注化療治療晚期肝癌的療效評價[J].臨床放射性雜志，2001,20(7):530-531.

[3]Li GF,Xie SB,Sun H,et al.An investigation of intra-arterial chemotherapy infusion and embolization combined with abdominal chemotherapy for advanced gastric cancer [J]. World J Gastroentro,1998,3(Suppl 2):71-72.

[4]Babbs CF,Dewitt DP.Physical principles of local heat therapy for cancer [J].Med Instrum,1981,15(6): 367-373.

[5]Urano M,Kuroda M,Nishimura Y.For the clinical application of the chemotherapy given at mild temperatures[J].Int J Hyerthermia,1999,15(2):97-107.

[6]Dewhirst MW,Prosnitz L,Donald T,et al.Hyperthermai treatment of malignant diseases: current status and a view toward the future[J].Seminars Oncol,1997,24(6):616-625.

[7]王執民，曹瑋.介入性熱化療治療肝癌的研究現狀[J].中國微創外科雜志,2007,7(7):666-667.

[8]賈朝江，楊建，李志光，等.熱化療栓塞術治療中晚期原發性肝癌的療效觀察[J].實用放射學雜志,2008,24(1):93-96.