重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－Fc融合蛋白治療類風濕關節炎療效分析

和 芳，張 虹，李 芹

（云南省第一人民醫院風濕免疫科，昆明650032）

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是臨床常見的一種疾病，各個年齡段均可發生，主要以女性為多，目前中國患病率約為0.3%［1－2］。本病是一種表現為對稱性關節炎、滑膜和骨侵蝕的慢性侵蝕性疾病及系統性自身免疫性疾病，如果不及時治療，可導致關節畸形、殘疾，甚至威脅生命。其病理機制為抗原驅動和T細胞介導的B細胞活化以及炎癥因子的釋放導致滑膜破壞，其中腫瘤壞死因子－α（TNF－α）是炎癥級聯反應中重要的細胞因子之一［3－5］。目前的主要治療方法包括使用非甾體抗炎藥、糖皮質激素、改變病情抗風濕藥物（DMARDs）等。隨著生物制劑的發展，應用生物制劑治療的研究已有臨床報道［6］，表明小劑量重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體－Fc融合蛋白（rhTNFR：Fc）的短期（4周內）療效不如常規劑量，但長期（12周以后）療效與常規劑量相當。本文拓寬RA應用rhTNFR：Fc治療的劑量范圍，進一步探索加大劑量與常規劑量應用短期和長期效果的差異，并且進行23項相關指標的考察，以評價不同劑量rhTNFR：Fc治療RA的療效和安全，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2008年1月至2010年12月在本院門診及住院接受rhTNFR：Fc治療的RA患者，共隨訪263例，其中60例有完整資料符合要求而計入研究，根據使用rhTNFR：Fc劑量不同平均分為3組（低、中、高劑量組）。3組性別、年齡、病程、關節功能狀態差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.2方法

1.2.1治療方法 低劑量組：每次rhTNFR：Fc 25mg，2次/周；中劑量組：每次rhTNFR：Fc 37.5mg，1次/周；高劑量組：每次rhTNFR：Fc 50mg，1次/周，3組患者均每周用甲胺蝶呤（MTX）10mg。

表1 3組患者一般資料比較

1.2.2觀察指標 分別在治療前及后0、4、8、12周檢測并評估各組患者治療起效時間、臨床癥狀和體征，評估指標即疾病活動度量表－28（DAS28）、視覺模擬量表（VAS）評分，實驗室炎癥指標包括紅細胞沉降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）、抗環瓜氨酸抗體（CCP）、尿素氮（BUN）、血小板（PLT）等20多個指標進行監測，同時完成不良事件的收集。

1.3統計學處理 利用SPSS13.0軟件進行統計分析，計量資料以s表示，同時用多元方差分析模型比較各單項指標治療前后差值變化及不同組別治療差別。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

不同劑量rhTNFR：Fc治療RA患者不同療程在降低DAS28、VAS、ESR、RF、CCP水平差異有統計學意義（P＜0.05），CRP各組不同時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。（1）以DAS28為評價指標時，DAS28的評分隨著應用療程逐漸降低，低劑量組使用12周時的DAS28的評分最低，因此維持rhTNFR：Fc治療每次25.00mg時能更好改善患者的臨床癥狀和體征；（2）以VAS疼痛指數為評價指標時，低劑量組的VAS的評分最低，提示每次25.00mg能更好改善患者的疼痛，VAS的評分隨著治療開始有所升高，可能患者病情變化導致；（3）以ESR為評價指標時，ESR的水平隨著治療療程逐漸降低，高劑量組的ESR的水平最低，提示每次50.00mg能更好改善患者的急性期反應物ESR水平，一般用藥8～12周才能更好改善ESR水平；（4）以RF為評價指標，RF的水平隨著治療療程逐漸降低，用藥需8～12周才能更好改善RF水平；（5）以CCP為評價指標時，CCP的水平隨著治療療程逐漸降低，用藥8～12周才能更好改善CCP水平。

表2 不同時間與各觀察指標指標的比較（s）

表2 不同時間與各觀察指標指標的比較（s）

＊：P＜0.05，與同期低劑量組相比；△：P＜0.05，與同期中劑量組相比。

低劑量組0周 4.65±1.13 6.95±0.40 66.35±18.02 19.13±8.71 442.5±347.50 1293.60±1131.20 4周 3.34±0.93 8.44±0.37 57.25±16.52 19.64±8.11 333.30±296.60 916.70±899.60 8周 2.55±0.54 9.27±0.41 48.20±13.31 19.41±7.87 176.50±102.20 594.80±567.90 12周 1.81±0.45 9.59±0.41 34.05±12.14 19.36±5.13 78.50±34.20 71.40±16.60中劑量組0周 4.53±1.33 7.05±0.35 65.20±17.19 19.05±8.22 424.90±322.40 1107.67±998.70 4周 3.65±1.19＊ 8.83±0.38＊ 53.15±15.50＊ 19.73±8.62 323.20±273.70 969.70±884.40 8周 2.75±0.19＊ 9.52±0.37＊ 44.95±15.72＊ 20.20±7.92 166.80±89.20＊ 407.70±380.60＊12周 2.21±0.73＊ 9.82±0.18＊ 29.10±6.80＊ 19.56±4.46 63.90±26.10＊ 59.60±12.20＊高劑量組0周 4.47±1.52 7.02±0.40 65.95±17.56 19.04±8.06 431.10±339.90 1124.03±1030.12 4周 3.95±0.92＊△ 9.13±0.37＊△ 48.95±13.93＊△ 19.29±8.42 317.90±261.80 878.30±700.60 8周 2.93±0.92＊△ 9.74±0.25＊△ 39.35±13.66＊△ 19.615±7.51 128.40±56.80＊△ 313.20±198.20＊△12周 2.56±0.54＊△ 10.00±0.00＊△ 16.15±3.10＊△ 18.69±3.33 33.60±8.20＊△ 37.10±4.90＊△

3 討 論

3.1TNF－拮抗劑rhTNFR：Fc的作用機制 rhTNFR：Fc可特異性阻斷TNF－與其細胞表面受體的相互作用，具有起效快、半衰期長（102h）的優點［7－8］，能顯著延緩關節、骨滑膜破壞進程，減輕疼痛癥狀，改善活動指標［9］，rhTNFR：Fc可以降低患者血清中 TNF－、INF－、IL－1、IL－6的水平，同時升高IL－10水平；在抑制Th1型細胞因子的同時，增強Th2型細胞因子的效應，從而改善RA的病情［10］，也可與MTX聯合用于抗風濕藥物治療效果不理想的中、重度RA［11－12］，彌補傳統的DMARDs的不足［13］。有研究表明小劑量rhTNFR：Fc（12.50mg）聯合MTX治療RA便能獲得較好的臨床效果。

3.2rhTNFR：Fc不同劑量、不同治療周期與各指標的關系（1）以DAS28為評價指標時，DAS28的評分隨著應用療程逐漸延長，以低劑量組使用12周時的DAS28評分1.81最低，當以臨床癥狀和體征為治療目標時，選用每次25.00mg治療即可。且只有長期使用rhTNFR：Fc才能更好地改善患者的臨床癥狀和體征。（2）以VAS疼痛指數為評價指標時，低劑量組的VAS的評分最低，提示以控制疼痛為治療目標時，選用每次25.00mg治療即能很好改善患者的疼痛。VAS的評分隨著治療開始有所升高，可能患者病情變化導致。（3）以ESR為評價指標時，ESR的水平隨著治療療程逐漸降低，以每次50.00 mg治療12周時的ESR水平最低，提示采用高劑量才能改善患者的急性期ESR水平，表明炎癥緩解，骨侵蝕的進展得到控制，只有長期用藥才能更好控制炎癥［14－15］。所以控制炎癥為治療目標時，選用每次50.00mg治療為佳，且只有長期用藥才能更好改善ESR水平。（4）以RF為評價指標，RF的水平隨著治療療程逐漸降低，以每次50.00mg治療12周時的RF水平最低，只有長期用藥才能更好改善RF水平，表明合理控制治療療程的重要性。（5）以CCP為評價指標時，CCP的水平隨著治療療程逐漸降低，以50.00mg治療12周時的CCP水平最低，表明炎癥緩解，骨侵蝕的進展得到控制，所以只有長期用藥才能更好控制炎癥。

綜上所述，應用rhTNFR：Fc治療RA可獲得較好的臨床效果，但應根據臨床實際情況、治療目標、治療成本，正確選用劑量及治療周期。

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