雄激素受體在三陰性乳腺癌的表達及其預后意義

智英輝，尼 杰，田秀芳，張 敏，只向成

（天津醫科大學附屬腫瘤醫院乳腺科 300060）

三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是指雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和人表皮生長因子受體2（Her－2）均陰性的乳腺癌亞型，具有侵襲程度高，發病年齡早，容易局部復發和轉移，不能從內分泌和靶向治療中獲益，預后較差，近年來雄激素受體（AR）在乳腺癌發生、發展的作用受到廣泛關注，但其在乳腺癌的預后意義仍未明確，為探討AR在TNBC的表達情況及其預后意義，回顧性分析本院2004年1月至2005年12月收治的153例TNBC患者臨床資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集本院2004年1月至2005年12月收治的病理診斷為浸潤性導管癌的TNBC女性患者153例，中位年齡為46（21～82）歲。所有患者均接受手術治療并根據患者情況予以放、化療等綜合治療。患者入選標準：（1）有完整的臨床資料，包括一般情況、病理診斷、腫瘤大小、治療方式和生存狀況等；（2）就診時患者無遠處臟器轉移；（3）未行新輔助化療；（4）有較為完整的隨訪資料，包括首次復發轉移時間、部位和（或）死亡時間；（5）免疫組化檢測ER、PR和 HER－2表達均陰性；（6）AR免疫組化染色陽性細胞在10%以上。

1.2方法

1.2.1免疫組化 對153份石蠟包埋組織標本進行切片，每張切片4μm厚，石蠟包埋切片脫蠟，pH6.0的檸檬酸鹽緩沖液行抗原修復，浸入0.3%過氧化氫液10min，阻斷內源化過氧化氫酶的活性，10%的正常血清封閉，室溫孵育10min，滴加1∶500的AR抗體，4℃，過夜，滴加生物素標記的二抗，37℃溫箱孵育20min，滴加辣根酶標記鏈霉素的三抗，37℃溫箱孵育20min，DAB染色。鏡下細胞核染色細胞大于10%，被認為AR陽性，見封3圖1。

1.2.2預后評價 評價指標為患者的無疾病進展時間（disease－free survival，DFS）及總生存時間（overall survival，OS）。DFS指從手術后的第1天開始至第1次復發、轉移或死亡時間，OS指手術后第1天開始至死亡或末次隨訪時間。

1.2.3隨訪 采用門診定期復查、信訪和電話結合的方式，隨訪至患者死亡或截止日期為2010年12月。復發指臨床或組織學顯示同側乳腺或區域淋巴結復發，遠處轉移指根據臨床及影像學檢查顯示有遠處病灶。

1.3統計學處理 用SPSS17.0統計軟件進行統計分析。臨床資料的描述采用百分比或中位數。單因素分析采用χ2檢驗及精確概率法檢驗；生存預后多因素分析采用Cox多元回歸進行分析；生存分析用Kaplan－Meier法和Log－rank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1臨床病理特征 153例TNBC依據AR的表達陽性和陰性分為2組，43例為AR陽性（28.1%）。TNBC中AR陽性者具有較高的淋巴結陽性率及P53陽性率（P＜0.05），而年齡、絕經狀態、腫瘤大小、組織學分級、腫瘤家族史、增殖細胞核抗原（PCNA）的表達、輔助化療、輔助放療，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）（表1）。TNBC患者預后單因素分析，見表2。

2.2TNBC的復發和轉移及生存狀況 153例患者隨訪截止于2010年12月，中位隨訪時間為53個月（6～72個月），復發及轉移者45例（29.4%），其中死亡28例，Kaplan－Meier生存分析顯示，TNBC的5年無瘤生存率為70.6%，5年總生存率為81.7%。AR陽性5年DFS為51.2% ，5年OS為72.1% ，AR陰性5年DFS為81.8%，5年OS為87.3%，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。TNBC患者5年DFS和OS的多因素分析見表3，TNBC不同AR狀態的DFS和OS的生存曲線見封3圖2、3。

表1 兩組TNBC患者的臨床病理特征的比較

續表1 兩組TNBC患者的臨床病理特征的比較

表2 TNBC患者預后單因素分析

續表2 TNBC患者預后單因素分析

表3 TNBC患者5年DFS和OS的多因素分析

3 討 論

各種激素及其相應的核受體在人類乳腺的發育及功能的維持具有重要作用，AR在正常的細胞及腫瘤細胞中均有表達［1］，AR及其配體雄激素在乳腺癌的發生、發展具有重要作用［2－4］，但AR在乳腺癌的作用機制未被詳盡闡述，AR在TNBC和轉移性乳腺癌（ER、PR表達陰性）具有一定的表達率［5］，TNBC發病年齡早，易復發轉移，高侵襲性，生存率低且缺乏有效的治療手段［6－7］。目前國內、外相關文獻表明，在乳腺癌中AR表達率為40%～70%［8－9］，本研究顯示TNBC的 AR陽性率為28.1%，證實了先前的研究，在ER陰性的乳腺癌AR陽性率遠低于ER陽性的乳腺癌，其AR陽性率超過70%［10］，但卻高于Park等［11］報道的TNBC AR陽性率13.5%，這可能由于本研究選擇的TNBC樣本例數較少，病理類型均為浸潤性導管癌，乳腺癌不同病理類型的AR表達情況不一致［12］，如浸潤性小葉癌為83.3%，小管癌為100%，浸潤性微乳頭狀癌為81.8%等。

TNBC中AR陽性患者具有較高的陽性淋巴結狀態，與國外學者報道一致［13］，這可能是TNBC中AR陽性預后差的原因，而年齡、絕經狀態、組織學分級、輔助化療、輔助放療等臨床病理特征方面，AR陽性與AR陰性差異無統計學意義。本研究顯示TNBC AR陽性具有較短的DFS和OS。有學者報道在TNBC中AR表達狀態與其5年的DFS和OS不具有相關性［11］，Rong等［14］研究認為乳腺癌中 AR的表達與生存狀況的關系依賴于ER表達狀態，在ER陽性患者中AR陽性預后較好，而ER陰性患者中AR的表達狀況與乳腺癌生存率無相關性，TNBC患者AR陽性具有較高的病死率。這可能由于雄激素是雌激素合成的前體物質，AR與ER的信號傳導通路存在交互作用，AR可以抑制ER－α介導的乳腺癌細胞系的增長［15］，且在ER陰性者 AR陽性常伴有 Her－2基因的過表達［12］，但Rakha等［16］研究認為 TNBC中，尤其腋淋巴結陽性的AR陰性者具有較高的細胞核分級和復發轉移率，多因素分析顯示影響TNBC的獨立預后因素為原發腫瘤大小及轉移淋巴結數目，AR的表達狀態與TNBC的預后不具有相關性，但TNBC AR陽性者具有較高的復發率和病死率，這些結果表明AR陽性的TNBC具有高侵襲性，預后較差。

然而，TNBC中AR與其生存率之間的相關性報道不一致，這可能由于選擇的TNBC樣本例數少、隨訪時間不同，以及各實驗室檢測AR的技術條件不一致所致。本研究的不足之處也在于選擇樣本例數少，隨訪時間不夠長，存在失訪，選擇病理類型單一，未考慮不同化療方案對TNBC患者生存率的影響。

總之，本研究的結果表明AR在TNBC組織具有一定的表達率，且AR的表達狀態與TNBC的預后相關，AR的表達狀態在TNBC的預后及治療中可能具有重要的臨床意義，AR可以作為潛在的治療新靶點，為TNBC提供新的治療策略，從而改善TNBC的預后。

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