血液透析患者促紅素敏感性與胰島素抵抗相關性研究

朱昭章，鄒 凡，方如美

(中國人民解放軍第303醫院腎病科，廣西 南寧 530021)

大部分維持血液透析(MHD)患者接受重組人促紅細胞生成素(促紅素，rHuEPO)治療后，其血紅蛋白能達到理想水平，但尚有約1/4的患者療效不佳，產生rHuEPO抵抗[1]。胰島素抵抗(IR)是指機體對胰島素的反應減退，正常劑量的胰島素產生低于正常生物學效應的一種狀態即胰島素敏感細胞對胰島素介導的葡萄糖攝取及處置的抵抗，常伴有高胰島素血癥。研究表明，IR及高胰島素血癥與腎臟疾病的發生密切相關[2-3]。導致rHuEPO治療抵抗有多種因素，胰島素抵抗對促紅素反應性影響報道甚少，本文旨在探討兩者的相關性，以其為腎性貧血的治療提供線索。

1 資料與方法

1.1 入選標準 常規血液透析6個月以上，常規補鐵，監測鐵蛋白＞200 ng/ml且＜800 ng/ml、轉鐵蛋白飽和度大于20%且小于50%，所有患者均予重組人促紅細胞生成素治療[100 U/(kg·周)]，分2～3次皮下注射，均于透析后皮下注射(克隆怡寶)最近3個月內無出血或輸血史，除腎性貧血外無血液系統疾病，并排除各種感染、嚴重營養不良、腫瘤、嚴重心衰及活動性系統疾病，近期未使用過免疫抑制劑。所有入選患者每次血透采用聚砜膜透析器及碳酸氫鹽透析液，透析液流量500 ml/min，血流量200～300 ml/min，透析頻率2～3次/周，3～4 h/次，維持尿素清除指數(Kt/V)值均＞1.2。

1.2 研究對象 在患者知情同意下選擇2008年1月至2011年1月在我院住院和門診接受維持性透析的具有完整資料的糖尿病腎病患者12例，其中男8例，女4例，平均(58.20±22.80)歲，非糖尿病腎病患者66例，其中男43例，女23例，平均(54.20±12.20)歲，透析齡6～22個月，非糖尿病腎病患者原發病為慢性腎小球腎炎33例，高血壓腎病13例，痛風性腎病5例，慢性梗阻性腎病5例，多囊腎4例，其他6例。同時選擇年齡、性別匹配的12例健康體檢者作為對照組，其中男7例、女5例，平均(53.3±25.20)歲。

1.3 研究方法 (1)對所有受檢者測量身高(m)、透析后干體重(kg)、近12周來平均每周促紅素使用總量。(2)于透析日空腹取靜脈血測血紅蛋白(Hb)、血肌酐(Scr)、血白蛋白(Alb)、空腹血糖(FPG)、胰島素(FIN)、甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、脂蛋白a(Lpa)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)、甲狀旁腺激素(iPTH)。(3)以最近12周平均每周促紅素使用總量與血紅蛋白比值(rHuEPO/Hb)作為促紅素敏感性指標；采用穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)評估胰島素抵抗程度，HOMA-IR=空腹胰島素(mU/L)×空腹血糖(mmol/L)/22.5；體重指數(BMI)=體質量(Kg)/身高(m2)。

1.4 統計學處理 采用SPSS13.0軟件包進行分析。計量資料用均數±標準差(±s)表示。計量資料兩組間比較用t檢驗，多組間的比較采用單因素方差分析；率的比較采用χ2檢驗，相關性研究計量資料采用Pearson相關、計數資料采用Spearman相關分析；P＜0.05為差異有統計學意義。HOMA-IR為偏態發布，以自然對數轉換值進行分析。

2 結果

2.1 組間各項指標比較 rHuEPO/Hb比值的中位數為10.88，以＞10.88定義為促紅素低反應，糖尿病腎病組及非糖尿腎病組均存在促紅素低反應，分別為56.6%和32.4%，兩組差異有統計學意義(P＜0.05)。糖尿病腎病組、非糖尿病腎病組與正常對照組相比，性別、年齡、BMI比較差異無統計學意義(P＞0.05)，基線具有可比性，但兩組均有明顯增高的TG、TC、LDL、iPTH、Lpa(P＜0.05)，同時hs-CRP、HOMA-IR也明顯增高(P＜0.05)，而其中糖尿病腎病組 TG、LDL、Lpa、hs-CRP、HOMA-IR均較非糖尿病腎病組增高，差異有統計學意義(P＜0.05)，此外兩組Alb、HDL-C均較正常組低(P＜0.05)，糖尿病腎病組Alb下降更為明顯，與非糖尿病腎病組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 組間各項指標比較(例，±s)

表1 組間各項指標比較(例，±s)

注：與對照組比較，*P＜0.05；與對照組、非糖尿病腎病組比較，**P＜0.05；與非糖尿病腎病組比較，△P＜0.05。

項目 糖尿病腎病(n=12)非糖尿病腎病組(n=66)對照組(n=12)性別(男/女)年齡(歲)BMI Alb(mg/L)iPTH(pg/mol)TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)Lpa(mg/L)hs-CRP(mg/L)HOMA-IR促紅素低反應發生率(%)8/4 58.20±22.80 24.66±2.71 31.36±8.68**472.76±112.14*5.13±1.66**6.08±1.69*0.92±0.32*5.19±1.27**650.18±190.67**8.58±2.25**8.39±1.89**56.6△43/23 54.20±12.20 24.77±2.47 38.22±7.32*388.77±96.23*4.56±1.88*5.86±1.12*0.99±0.44*4.81±1.29*580.17±220.22*5.26±2.58*6.44±2.37*32.4 7/5 53.3±25.20 23.65±3.67 55.33±6.17 42.23±13.77 1.22±0.98 4.06±0.87 1.45±0.38 1.08±0.47 180.17±110.11 0.56±0.21 2.85±2.21-

2.1 rHuEPO/Hb相關分析結果 單因素相關分析表明，rHuEPO/Hb 比值與 Alb(r=-0.166，P＜0.05)、HDL(r=-0.233，P＜0.05)呈負相關，與iPTH(r=0.382，P＜0.05)、TG(r=0.258，P＜0.05)、hs-CRP(r=0.399，P＜0.05)和HOMA-IR(r=0.416，P＜0.05)呈正相關，見表2。進一步行偏相關分析，結果示rHuEPO/Hb與HOMA-IR呈正相關(r=0.461，P＜0.05)，說明HOMA-IR是rHuEPO/Hb的獨立相關因素。

表2 rHuEPO/Hb相關分析結果

3 討論

自將rHuEPO應用于治療慢性腎衰透析患者的腎性貧血以來，大多數透析患者應用重組人紅細胞生成素后血紅蛋白(Hb)能達到靶目標值，他們的生活質量大為改善，但仍有少數透析患者Hb不能達到靶目標值，稱為促紅細胞生成素低反應性，主要是由于鐵劑缺乏和促紅素用量偏低，此外感染/炎癥、營養不良、繼發性甲狀旁腺機能亢進、鋁中毒等均可引起EPO低反應性。

本研究中入選病例基本排除了鐵缺乏及透析不充分，結果提示糖尿病組及非糖尿病組均存在促紅素低反應，分別為56.6%和32.4%，糖尿病組MHD患者更為明顯。組間比較及相關分析均提示Alb、TG、HDL、hs-CRP、HOMA-IR為促紅素敏感性的影響因素，進一步行偏相關分析排除Alb、iPTH、Apa、hs-CRP的影響后，rHuEPO/Hb與HOMA-IR獨立相關。以上結果表明，提示在排除機體鐵缺乏、繼發性甲狀旁腺功能亢進、脂代謝異常、炎癥反應影響的情況下，HOMA-IR是影響rHuEPO療效的主要因素之一。與本研究結果類似，Abe等[4]研究發現，胰島素抵抗與促紅素低反應性相關，糖尿病維持血液透析患者更易發生胰島素抵抗和促紅素低反應性，可進一步推斷胰島素抵抗和促紅素低反應性有關。許多文獻報道，糖尿病腎病患者比非糖尿病腎病患者更易發生腎性貧血[5-6]，即使在沒有腎功能減退時發病率也更高[7-9]。這可能與胰島素樣生長因子、糖基化終末產物、早期大量蛋白丟失和自主神經病變等因素有關[10-11]。

IR即胰島素的敏感性下降，是指機體胰島素的靶組織器官(肝臟、肌肉、脂肪組織)對胰島素的反應敏感性降低、受損或喪失而產生一系列病理變化和臨床癥狀，它包括糖、脂肪及蛋白質代謝、血管內皮功能以及基因表達等方面的功能異常。多項研究表明，IR及高胰島素血癥與腎臟疾病的發生密切相關[2，12]。終末期腎臟病患者中普遍存在IR現象，上海市調查結果顯示，CRF患者中有IR者占47.0%，尿毒癥中約為80%[13]，美國非糖尿病腎病CRF患者的研究結果進一步證實了這一現象[14]。研究表明IR可能通過下列機制導致腎損害：①使腎小球內壓力增高，從而導致微量白蛋白尿；②促進胰島素樣生長因子、轉化生長因子-β1、結締組織生長因子、纖溶酶原激活抑制物-1等物質分泌而加重腎損害；③激活腎素-血管緊張素系統，改變血管內皮細胞內皮素-1和一氧化氮的比例加重腎損害；④激活氧化應激反應[15]。終末期腎臟病患者中IR的發生率顯著高于正常人群，可能與胰島素清除減少、胰島素結合活性降低、貧血、尿毒癥毒素蓄積、運動減少、代謝性酸中毒、繼發性甲狀旁腺功能亢進、維生素D缺乏和炎癥等有關[16]。IR可以引起尿毒癥患者脂代謝紊亂，本研究也發現，無論糖尿病組或非糖尿病MHD患者均合并有TG、TC、LDL、Lpa增高，IR可導致葡萄糖攝取和對游離脂肪酸的抑制減弱，可導致肝臟合成和分泌極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂量的增加，且胰島素抵抗時，脂蛋白醋酶的活性減弱，極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三脂的清除減少，而肝醋酶和膽固醇轉移蛋白活性反而升高，這些形成特異的高低密度脂蛋白、高甘油三脂、低高密度脂蛋白的脂質結果。這些紊亂已被證明能增加尿毒癥患者心血管疾病發病的危險性，從而導致終末期腎病患者的死亡率增加。

本研究發現rHuEPO/Hb與hs-CRP呈正相關，提示微炎癥狀態是導致促紅素低反應的相關因素之一。hs-CRP是急時相反應蛋白的主要成分之一，可作為慢性腎功能衰竭(CRF)和維持性血液透析患者慢性微炎癥狀態的標志物[17]。Kaysen[18]認為，由于氧化應激增強、糖基化終產物在腎衰竭時清除減少，腎衰竭本身可以導致炎癥應答，使急性實相反應蛋白升高。McIntyre等[19]發現血液透析患者中高達53%的患者CRP升高。血液透析患者CRP升高的原因尚未完全明了，可能與透析液的內毒素及其產物跨膜進入血循環，或與透析膜生物不相容性等因素誘導炎性細胞因子產生有關[20]。同時胰島素抵抗和脂質代謝異常也可能加重尿毒癥的微炎癥反應，尤其是脂質代謝紊亂可以導致血管內皮損傷而加重微炎癥狀態。MHD患者存在微炎癥反應，由此我們推測尿毒癥及血液透析時長期微炎癥狀態可能通過某種途徑導致及加重促紅素低反應。

研究發現，糖尿病組、非糖尿病組MHD患者iPTH水平均較正常組明顯增高，但相關分析卻未發現rHuEPO/Hb與iPTH具有相關性，與既往研究存在差異，可能與研究對象選擇差異有關。因此我們推測，胰島素抵抗、脂代謝紊亂、微炎癥狀態存在相互作用并形成惡性循環，胰島素抵抗可能為中心環節。及早防治和改善胰島素抵抗、血脂紊亂、減少或降低微炎癥狀態及阻斷三者的相互作用，對于提高促紅素敏感性、提高血液透析患者生活質量有極其重要的意義。

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