以聽神經病為首發病伴周圍神經病家系的聽力學及遺傳學特征分析*

齊悅 蘭蘭 史偉 張秋靜 縱亮 李娜 王大勇 李倩 王秋菊

·臨床研究·

以聽神經病為首發病伴周圍神經病家系的聽力學及遺傳學特征分析*

齊悅1蘭蘭1史偉1張秋靜1縱亮1李娜1王大勇1李倩1王秋菊1

目的 分析以聽神經病為首發病伴周圍神經病家系的臨床聽力學及遺傳學特征。方法 對3個以聽神經病為首發病伴周圍神經病的家系進行病史采集、?？企w檢、聽力學檢查及相關的神經系統檢查，從患者的臨床表型、聽力學檢測、家系譜圖及家系遺傳學特征進行分析。結果 3個家系中的患者均以聽神經病為首發病，其中，2個家系中的患者伴發Charcot－Marie－Tooth（CMT）綜合征、1個家系中的患者伴發運動神經元病。3個家系中患者的表型特點均為青少年期發病的低頻下降為主的雙側感音神經性聾，多伴局部感覺及運動障礙。家系譜分析顯示兩個伴發CMT綜合征家系分別具有常染色體隱性及X連鎖隱性遺傳特征，而伴發運動神經元病家系則表現出常染色體隱性遺傳特征。結論 部分聽神經病可表現為周圍神經病的首發病，青少年期發病，雙耳低頻下降型感音神經性聾；具有為常染色體隱性或X連鎖隱性遺傳特征。

聽神經?。?周圍神經?。?家系； 表型； 遺傳病

聽神經病是一種由內毛細胞和聽神經突觸和／或聽神經功能不良所致的聽覺障礙，有特殊臨床表型和聽力學特征，又稱聽神經病譜系障礙［1］。聽神經病可分為非綜合征型和綜合征型，非綜合征型聽神經病多見，表現為單純聽覺障礙不伴其他神經系統病變，而綜合征型聽神經病可伴發其他神經系統病變，具有多系統綜合征表現［2］。聽神經病的病因復雜，遺傳因素對聽神經病的發病起著重要的作用。自1999年發現第一個聽神經病相關基因OTOF［3］以來，迄今為止，報道的綜合征型聽神經病涉及10余種綜合征，發現的相關基因有PMP22基因、MPZ基因、OPA1基因、NDRG1基因、TMEM126A基因、FXN基因、WFS1基因、GJB1基因、TIMM8 A基因以及線粒體遺傳的MTND4（11778mtDNA）基因等，但綜合征型聽神經病的表型復雜、個體特異性差異大，明確診斷的病例數遠遠少于非綜合征型聽神經病，故其致病基因突變的鑒定存在較大的局限性。目前發現的綜合征型聽神經病中散發病例居多，國際上報道的綜合征型聽神經病家系僅10余個，在這些家系中明確鑒定出致病基因突變的更為少見，因此對綜合征型聽神經病的遺傳學研究亟需進一步的深入。

與散發病例相比，家系研究在對致病基因的定位、鑒定及克隆等方面均具有特別的優勢，本研究報道的在中國人群中發現的3個綜合征型聽神經病家系，患者均以聽神經病為首發病伴周圍神經病，現對各家系進行臨床表型及遺傳學特征分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 研究對象為中國人民解放軍總醫院耳鼻咽喉科研究所確診的3個綜合征型聽神經病中國大家系，AN0804895家系來自山東省、AN0702703家系來自吉林省、AN0602423家系來自山西省，其間均無血緣關系，為相互獨立的家系。3個家系中的患者共包括5名男性，3名女性。除1名已故女性患者外，對其它所有患者均進行了詳細的病史采集、系統的耳鼻咽喉專科檢查、聽力學檢查及神經系統的相關檢查。對該項目的倫理論證由解放軍總醫院倫理委員會認可。在患者自愿的前提下，簽署知情同意書后，留取10～20 ml外周靜脈血血樣，用于提取基因組DNA并入庫－20℃保存，為下一步的致病基因的定位研究做準備。

1.2 研究方法

1.2.1 病史采集 由耳鼻咽喉科醫師進行病史采集，包括：①一般情況（姓名、性別、年齡、籍貫、發病年齡）；②現病史：言語發育狀況，聽力損失程度，是否有聽力波動、是否伴有眩暈、耳鳴、其他綜合征型表現；③既往史：是否有頭部外傷史、斜頸史、耳毒性藥物使用史、新生兒期聽力損失高危因素；④詳細的家族史。

1.2.2 聽力檢查 應用GSI－61型臨床聽力計進行純音測聽；應用IHS3099 Smart EP測試儀進行聽性腦干反應、耳蝸微音電位、耳蝸電圖及聽性穩態反應檢查；采用IHS3099 Smart EP測試儀，10D OAE Probe插入式耳機行DPOAE檢查；應用GSI33型中耳分析儀進行聲導抗檢查；應用GSI－61型臨床聽力計，以言語信號作為刺激聲，進行言語識別率檢查。

1.2.3 家系系譜圖繪制及遺傳學方式特點分析繪制家系系譜圖，根據家系成員的發病特征對各家系遺傳方式的特點進行遺傳學分析。

1.3 聽神經病診斷標準：①純音測聽表現為輕度至重度感音神經性聽力損失；②言語識別率與純音聽力不成比例的下降；③鐙骨肌聲反射不能引出或反射閾升高；④ABR不能引出或者重度異常；⑤耳聲發射正常或輕度改變，對側白噪聲刺激抑制失?。虎揎D骨CT掃描或顱腦MRI未見異常。

2 結果

2.1 家系的臨床表型特征 3個家系中患者均為語后聾，言語發育狀況尚可，以典型聽神經病癥狀為首發，伴周圍神經病表現，如共濟失調、感覺運動障礙、視力下降等，發病年齡11～22歲，平均15歲。除2名患者在幼年時曾用過慶大霉素外（但與發病時間無明顯關聯），其余患者均無明確的耳毒性藥物應用史，無噪聲接觸史、外傷史，無孕期或新生兒期聽力損失高危因素，不伴眩暈，但有耳鳴，鼓膜完整，標志正常，耳廓或外耳道未見異常。

AN0804895家系 山東省4代大家系，兄妹2人患病，診斷為以聽神經病為首發的CMT綜合征，患者均表現為典型的聽神經病癥狀，且伴有耳鳴，足部感覺障礙及運動障礙。先證者（IV11）24歲，男性，22歲時發現言語識別力下降，輕度聽力損失伴耳鳴，足部有麻木感并走路不穩。其妹妹（IV12）18歲，表型相似，12歲時發病，左耳重度聽力損失，右耳中重度聽力損失，且走路不穩更為明顯。

AN0702703家系 吉林省4代大家系，患者為姐弟2人，診斷為以聽神經病為首發的運動神經元病，表現為典型的聽神經病癥狀，伴耳鳴、視力下降、肌無力等癥狀。先證者（Ⅲ8）23歲，男性，雙耳聽力損失嚴重，13歲時開始聽力下降，伴耳鳴及視力下降、雙下肢無力、走路不穩且肌萎縮明顯，累及呼吸肌后死亡。其姐姐（Ⅲ7）31歲，11歲時出現聽力下降及耳鳴、視力下降，癥狀較輕。

AN0602423家系 山西省4代大家系，4人患病，3名男性，1名女性，診斷為以聽神經病為首發的CMT綜合征，表現為典型的聽神經病癥狀，雙耳感音神經性聽力損失，伴耳鳴、肢體感覺障礙、肌張力低下等。先證者（Ⅲ9）36歲，男性，雙耳重度聽力損失，14歲時出現聽力下降，伴耳鳴及四肢末梢神經感覺異常，雙側肌張力低下，肌電圖檢查示雙側正中神經及脛神經均未引出反應。其兄（Ⅲ1）16歲時發現明顯聽力障礙伴耳鳴，言語識別能力差，走路不穩，肌電圖檢查示左腓腸神經未引出反應。先證者弟弟（Ⅲ11）11歲時發現言語識別力差，16歲時發現輕度聽力下降，平衡能力差，肌電圖檢查示雙側脛神經未引出反應。該家系中女性患者已故，家系其他成員訴其具有類似臨床表型。

2.2 聽力檢查結果 純音測聽3個家系中的7例患者14耳聽力損失程度（以0.5、1、2、4 k Hz平均氣導聽閾計算）不等，其中，輕度2耳，中度5耳，重度3耳，2例4耳125、250 Hz有輕度聽力損失，但0.5～4 k Hz PTA在正常范圍。14耳的平均聽閾為41.2 dB HL，左右耳聽閾無明顯差異。聽力圖類型：9耳以低頻下降型為主，4耳為全頻下降型，1耳為低中頻下降型。

鼓室導抗圖：14耳中A型12耳，As型和Ad型各1耳。4人鐙骨肌聲反射不能引出，3人個別頻率可引出但反射閾明顯升高。

ABR：14耳均為100 dB HL未引出波形。

14耳DPOAE及CM均正?；蚧菊?。

言語識別率均表現為與純音聽閾不相符的下降。6人（12耳）接受耳蝸電圖檢查，除2耳僅見－SP外，其余10耳－SP／AP平均值為0.7。

2.3 家系系譜圖及家系遺傳學特征 AN0804895家系系譜圖（圖1）與AN0702703家系系譜圖（圖2）十分類似，都具有常染色體隱性遺傳的特征：父母均為表型正常的常染色體致病基因雜合突變的攜帶者，其后代患者因純合突變致病，男女患病機會均等，多為散發或隔代遺傳，且患者子女中一般不發病，不出現連續傳遞現象。AN0602423家系系譜圖（圖3）具有X染色體隱性遺傳的典型特征：致病基因位于X染色體，雜合時并不發病，系譜表現為男性患者遠多于女性患者，而且致病基因頻率越小，男女發病率差異越大，甚至極少見到女性患者；父親正常、母親為攜帶者時，兒子有1／2機會患病，女兒無患病風險，但有1／2為攜帶者；多為散發或隔代遺傳。

圖1 AN0804895家系系譜圖

圖2 AN0702703家系系譜圖

圖3 AN0602423家系系譜圖

3 討論

Starr［1］按病變部位將聽神經病分為3種類型：①聽覺神經病變型（突觸后型）；②聽覺突觸病變型（突觸及突觸前型）；③非特異型聽神經病變。目前研究認為，脫髓鞘病變累及聽神經可導致聽覺神經病變型聽神經病，此外，神經脫髓鞘病變也是多種神經系統疾病的致病原因。脫髓鞘病變發生于神經系統的不同部位，可以表現出不同的臨床表型，如髓鞘減少和脫髓鞘是腓骨肌萎縮癥（CMT）的致病原因，而大腦皮層脊髓束和大腦皮層腦干束的髓鞘脫失和變性可導致運動神經元病。

近年來，伴周圍神經病變的綜合征型聽神經病診斷率不斷提高，已發現了多種綜合征型聽神經病，如Friedreich’s共濟失調、腓骨肌萎縮癥、常染色體顯性遺傳視神經萎縮（ADOA）、常染色體隱性遺傳視神經萎縮（AROA）、Wolfram綜合征、Mohr－Tranebjaerg綜合征（DDON／MTS）、Leber遺傳性視神經病（LHON）等多種綜合征，這些綜合征多為單基因遺傳病，遺傳因素起到了極其重要的作用。

本研究中，3個以聽神經病為首發病伴周圍神經病變的中國大家系中，患者均表現為青少年期發病的雙側感音神經性聽力損失伴感覺、運動神經功能障礙的綜合征。其中，以聽神經病為首發病伴Charcot－Marie－Tooth（CMT）綜合征的2個家系，系譜圖分別表現出常染色體隱性遺傳特點和X染色體隱性遺傳特點，1個以聽神經病為首發病伴運動神經元病的家系表現出典型的常染色體隱性遺傳特點。腓骨肌萎縮癥（CMT）是人類最常見的周圍神經系統遺傳性疾病之一，運動神經和感覺神經常同時受累［4］，臨床上分為多種亞型，其中常染色體顯性遺傳居多，也可呈常染色體隱性或X－連鎖顯性遺傳或隱性遺傳。NDRG1是常染色體隱性遺傳的CMT綜合征4D亞型的致病基因［5］，而GJB1（Cx32）則可導致X染色體遺傳的CMT［6］，可呈顯性及隱性遺傳。運動神經元病是以損害脊髓前角、橋腦延腦顱神經運動核和錐體束為主的一組慢性進行性變性疾病，兒童發病多為遺傳性，主要呈常染色體隱性遺傳。SOD1基因［7］是關于運動神經元病研究最深入的基因，可表現為常染色體顯性或隱性遺傳。

NDRG1基因位于染色體8q24區域，編碼的分化相關蛋白1是一種細胞質蛋白，作用于細胞的生長和分化。NDRG1基因突變可導致有髓纖維數量顯著減少，雪旺氏細胞功能異常［8］。臨床及遺傳學研究發現NDRG1基因突變除了是一些腫瘤的致病因素外，還可誘發運動和感覺遺傳性神經病變，可表現為CMT4D亞型。Kalaydjieva等［9］在伴CMT4D的綜合征型聽神經病患者中發現該基因的突變，證實了NDRG1基因是綜合征型聽神經病的致病基因，推測NDRG1基因的突變導致了聽神經的病變，繼而使聽神經的功能受到影響。

SOD1基因位于染色體21q22.11區域，編碼的Cu／Zn超氧化物歧化酶是一種自由基清除酶，主要功能是作為抗氧化物清除劑來保護細胞。SOD1基因突變是遺傳性運動神經元病的致病基因，Johnson等［10］發現SOD1基因缺陷型小鼠的毛細胞和螺旋神經節的數量均比野生型小鼠明顯減少，提示SOD1基因缺失不僅加重了耳蝸毛細胞的損壞，而且影響了與之相關的神經系統。國際上已報道SOD1基因150余種運動神經元病相關的突變，目前已有研究發現SOD1基因可影響毛細胞和聽神經的數量進而造成聽力障礙。

GJB1基因位于染色體Xq13.1區域，編碼的縫隙連接蛋白32可以在髓鞘形成通道，運輸一些離子、營養成分等小分子進入神經細胞，在營養神經及信號傳導中均可起到重要作用，其在中樞神經系統，周圍神經的雪旺氏細胞均有表達［11］。GJB1基因突變常與CMT綜合征相關［12］，且這類患者常伴有感音神經性聾［13］，提示GJB1基因在聽覺生理和病理中具有一定的作用，GJB1突變可能導致聽覺神經的病變。B?hr等［14］在伴CMT綜合征1X亞型的綜合征型聽神經病患者中發現該基因的c.C164T、c.G491A和c.T359 A突變，印證了GJB1突變可能導致聽覺神經的病變這一推測。

鑒于本文3個家系各具特點的綜合征型臨床表現和遺傳特征，本課題組下一步擬選取導致綜合征臨床表型、疾病診斷及遺傳方式與這3個家系均相符的上述3個耳聾相關基因，即常染色體隱性遺傳的CMT 4D相關的NDRG1基因、常染色體隱形遺傳的運動神經元病相關的SOD1基因、X連鎖隱形遺傳的CMT1X相關的GJB1基因分別作為AN0804895家系、AN0702703家系、AN0602423家系的候選基因進行突變檢測，如未檢測到突變位點，則需全基因掃描定位致病基因，以期發現中國人群特異性的綜合征型聽神經病致病新基因、新突變，并將其用于臨床上聽神經病的分子遺傳學診斷及產前篩查，有助于明確聽神經病的病變部位及分型，進而指導制定針對病因的有效的個性化治療方案。

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（2012－05－29收稿）

（本文編輯 雷培香）

CIinicaI and Genetic Characteristics AnaIysis of Auditory Neuropathy Acompanying PeripheraI Nervous System Disease

Qi Yue，Lan Lan，Shi Wei，Zhang Qiujing，Zong Liang，Li Na，Wang Dayong，Li Qian，，Wang Qiuju
（The PLA Institute of OtoIaryngoIogy Chinese PLA GeneraI HospitaI，Beijing，100853，China）

Objective To analysis the clinical and genetic characteristics of three Chinese families with auditory neuropathy and peripheral nervous system disease.Methods The three Chinese families with auditory neuropathy and peripheral nervous system disease were investigated by history collectioning，physical examinationing，audiological examinationing and drawing the family trees.The systematic examination of audiology including audiological examination，such as pure tone testing，OAE，ABR，and neurologic examination.ResuIts The three families had been diagnosed with bilateral sensorineural hearing loss mainly at low frequency.The hearing loss ranged from mild to serves.Patients all had tinnitus，sensory and movement disorders，partly had ataxia，optic atrophy and other symptoms.Among them，seven of the eight patients accepted systematic examination of audiology.All the audiological diagnostic results showed typical characters of auditory neuropathy.ConcIusion Some peripheral neuropathy can present auditory neuropathy firstly.These patients often present bilateral，low－frequency sensorineural hearing loss，with adolescence onset.The major mode of inheritance is autosomal recessive or X－linked recessive.

Auditory neuropathy； Peripheral nervous system diseases； Pedigree； Phenotype； Genetic diseases

10.3969／j.issn.1006－7299.2012.06.005

時間：2012－11－01 12：47

R764.4

A

1006－7299（2012）06－0523－05

* 國家自然基金重點項目（30830104）和國家自然基金重大國際合作項目（81120108009）以及全軍“十二五”重點項目（BWS11J026）聯合資助

1 中國人民解放軍總醫院耳鼻咽喉科研究所（北京 100853）

齊悅，女，遼寧人，碩士研究生在讀，主要從事聽神經病基因學研究。

王秋菊（Email：wqcr＠263.net）

網絡出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20121101.1247.016.html