孕產婦感染侵襲性肺曲霉病1例并文獻復習

李卓 朱龍有

1 臨床資料

患者女，27歲，孕產婦，因咳嗽、咳痰、呼吸困難伴發熱半個月于2011年4月18日入院。該患于半個月前(臨產前1 d)無明顯誘因突發咳嗽、咳痰、呼吸困難伴高熱，呼吸困難較重，夜間尤甚，平臥困難。痰量較多，呈黃色粘稠痰。在當地醫院給予抗炎(去甲萬古霉素、哌拉西林他唑巴坦，頭孢米諾、頭孢比肟、左氧氟沙星等)、平喘(甲強龍、安賽瑪等)治療后病情無明顯好轉，喘息明顯加重而緊急轉入我院。既往:身體健康，一年前行卵巢囊腫手術。無發熱患者接觸史，無外出史。追問病史，發病前半個月曾嗅及冰箱內高度發霉的柚子。入院時查體:一般狀態差，推入病房，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，可聞及散在干、濕啰音，心率120次/min，節律欠規整，可聞及頻發早搏，約10次/min。多功能監護示:血壓127/71 mm Hg，心率120次/min，血氧飽和度95%(吸氧狀態下)。實驗室檢查:血常規示WBC 23.58×109/L，RBC 2.91×1012/L，HGB 91 g/L，HCT 0.263，NEUT(%)94%。腎功尿素氮 4.5 mmol/L，肌酐 47 μmol/L，尿酸 120 μmol/L，二氧化碳 20 mmol/L。血離子示鈣2.01 mmol/L?？崭寡?.40 mmol/L。血漿D-二聚體大致正常。血氣分析:pH 7.391，PCO234 mm Hg，PO233 mm Hg，SO263.8%(未吸氧狀態下)，HCO-320.6 mmol/L。尿常規示尿膽原(+)、膽紅素(+)、酮體(±+)、亞硝酸鹽陽性、白細胞7/HP。肝功示總膽紅素28.8 μmol/L、直接膽紅素 17.8 μmol/L、間接膽紅素 11 μmol/L?？偟鞍?6.4 g/L、白蛋白28.4 g/L、前白蛋白0.068 g/L、膽堿酯酶3202U/L。免疫球蛋白IgA、IgG、IgM及補體C3、C4接近正常低值。CD3+、CD4+、CD4+/CD8+接近正常低值，CD8+增高。腎功、血糖、血離子、抗“O”、類風濕因子大致正常。5次痰均分離出煙曲霉菌。纖支鏡刷檢物培養出煙曲霉菌。雙肺CT示兩肺可見多個透光灶，形態不規則，壁較厚，邊緣模糊，左上葉心影旁見條片樣較淡磨玻璃影。入院后給予伏立康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、卡泊芬凈治療4個月，癥狀好轉，復查影像病灶明顯吸收。

圖1-4 為2011年4月18日肺CT掃描，兩肺可見多個透光灶，形態不規則，壁較厚，邊緣模糊，左上葉心影旁見條片樣較淡磨玻璃影

圖5-8 2011年8月12日肺CT掃描，病灶較前明顯吸收，可見少量纖維硬結影

2 討論

曲霉菌(aspergillus.Asp)屬子囊菌綱真正子囊菌亞綱，是一類廣泛存在于潮濕陰暗且缺乏通風的環境中的霉菌。在諸多曲霉菌屬中，導致肺曲霉病(pulmonary aspergillosis，PA)95%以上是煙曲霉菌，其次為黃曲霉菌［1］。曲霉菌是條件致病菌，正常人對曲霉有極強的免疫力，吸入曲霉孢子不一定致病。但當肺部有感染性疾病，或機體免疫功能因長期使用抗生素、抗結核藥、抗癌藥或激素等免疫抑制劑而下降時，或大量吸入曲霉菌時可引起曲霉病，肺和鼻竇最易受累。大多數形式的肺曲菌病感染病情較嚴重，被稱為潛在致死性機會感染，預后極差，病死率約50% ～100%［2］。本病例中患者為年青孕產婦，妊娠從免疫學上講，類似于器官移植，母體免疫系統產生的是保護性免疫應答。同時有研究結果顯示，孕婦CD3+、CD4+、NK、CD4+/CD8+比例低于正常對照組，而CD8+明顯增高，表明細胞免疫功能明顯受抑制。孕婦IgA、IgG、IgM、C3、C4低于正常對照組，表明體液免疫功能也受抑制。本例患者免疫功能低下，在此基礎上因大量吸入曲霉孢子而引發了肺曲霉菌病。

臨床表現:呈非特異性，主要有咳嗽、咯痰、咯血、胸痛等呼吸系統癥狀和發熱、乏力、盜汗等全身癥狀。這些癥狀與肺結核、細菌性肺炎、肺癌以及其他呼吸系統疾病表現相似，臨床極易誤診、漏診，誤診率達74.6%。

影像學特點:侵襲性肺曲霉病影像學具有多形性、多變性特點。有資料顯示多種形式的不同類型結節是IPA的常見表現形式，占42.3%左右。在病變的早期即最初的CT圖像上，結節或實變周圍常伴發暈征，且出現的幾率較高，約占77.3%。有資料顯示，約30 d后的復查影像中，暈征消失，而后肺實變區液化、壞死，出現空腔陰影或新月征。因此，在壞死物質與周圍結構之間出現半月形或近似于環形的透亮環。影像上空氣半月征和空洞的出現強烈提示IPA的可能，是肺曲霉病的特征性改變。EORTC/MSG標準中，將暈征、空氣“新月”征和實變空洞影列為診斷IPA的臨床影像學證據。因此，早期反復CT檢查對早期診斷治療及改善預后有積極的作用。

其他相關檢查:曲霉菌感染的診斷方法除影像學以外，還包括鏡檢、培養、組織病理學、血清學和分子生物學檢查。①組織培養及組織病理學檢查是曲霉菌診斷的金標準。但檢查具有創傷性，這對于全血細胞減少、病情危重的患者而言創傷性操作可能性不大，而且耗時長、敏感性低，故對于IPA這種進展迅速的疾病有明顯的滯后性，極易貽誤最佳治療時機。②由于痰標本容易采集，氣道分泌物真菌培養已成為診斷侵襲性肺部真菌感染最常用的方法，且已被列入造血干細胞移植及血液系統惡性腫瘤患者真菌感染的重要微生物學標準［3］，近幾年發展起來的纖維支氣管鏡技術在肺曲霉菌的診斷上起了重要作用，通過纖維支氣管鏡刷片、灌洗液培養、活檢可大大提高曲霉菌的陽性率，敏感性43%，特異度100%［4］。③由于血液中極少能分離出曲霉菌，故血培養對IPA的診斷價值有限。④BALF抗原檢測意義較大，比臨床癥狀及影像學異常早出現1周，故研究最多也最有發展前景［5］?，F所知Asp抗原包括:半乳甘露聚糖(GM)、1，3-B-D葡聚糖(BDG)、(1，3)，(1，4)葡聚糖、甲殼素等，用于臨床診斷的抗原主要為BDG，GM［6］。BDG檢測(G試驗):這種診斷方法可以診斷多種真菌的系統感染，但是不能區分感染真菌的種類。該方法具有良好的敏感性和特異性，敏感性為55%，特異性為93%。GM檢測:GM是Asp細胞壁的特異組成成分?，F在臨床最常使用的樣本為血清，敏感性波動較大(44%～100%)，特異性波動于87% ～100%。GM比BDG在早期診斷上有優勢［7］。但血清GM抗原的ELISA檢查假陽性和假陰性率較高，一般來說，其假陽性率為1% ～18%，假陰性率為8%～10%，應具體分析。⑤外周血嗜酸粒細胞及IgE增高，可輔助診斷。

診斷:目前新的關于肺曲霉病的診斷根據宿主因素、臨床特征、微生物學及組織病理學等方面的資料將其分為擬診、臨床診斷和確診;四者全具備方可確診肺曲霉病，具備前三項為臨床診斷，只具備前兩項為擬診［8］。

治療:對于IPA患者的早期診斷非常關鍵，其預后與是否及時采用大劑量的抗真菌治療密切相關［9-10］。侵襲性肺曲霉病以抗真菌藥物治療為主，主要有兩性霉素B及其脂質體、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈等，初始治療中兩性霉素B脂質體和伏立康唑是最常選用的抗真菌藥物。與美國感染病協會(IDSA)的推薦一致［11］。其中兩性霉素B效果最為肯定，但不良反應較大［12］。抗真菌藥物治療，兩藥序貫用藥比例較大，主要為患者應用兩性霉素B達到抗菌效果后，為減少其不良反應繼續予以伊曲康唑治療，同時藥物用量要足。危重患者必要時可聯合2種不同類型的抗真菌藥物治療［13］。曲霉菌體外實驗證實，棘白霉素類和兩性霉素B或三唑類藥物合用時具有協同作用。兩性霉素B+5-氟胞嘧啶具有協同作用，可減少毒性。伊曲康唑+兩性霉素B，無拮抗療效好。棘白霉素類+三唑類具有協同作用，可降低死亡率，減少組織中的真菌負荷，減輕真菌介導的肺損傷?？ú捶覂?安浮特克的有效率42%，安全性好。但是藥物聯用缺乏大規模臨床研究證據。肺曲霉病的其他治療包括免疫增強劑、營養支持和治療基礎疾病等。該患者入院后即先后應用伏立康唑、兩性霉素B(因患者難以耐受副作用而停掉)及卡泊芬凈靜脈滴注，而后續慣伊曲康唑口服液口服，復查雙肺CT病灶明顯吸收而出院?？梢姡瑢τ谇忠u性肺曲霉病的危重患者，早期足量的抗真菌藥物的應用可降低死亡率。

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