突觸可塑性與學習記憶關系的研究進展

唐 玲，唐榮偉，唐 晶，任筠筠

(1.達州職業技術學院醫學系，四川 達州 635001;2.西南民族大學外國語學院，四川 成都 610041)

1 突觸可塑性與學習記憶

揭示大腦學習記憶過程機制是神經科學家最有吸引力的問題之一，雖然過去幾十年已取得許多進展，但這仍然是一個巨大的挑戰。所謂學習(learning)可以描述為大腦從外部世界獲取信息的過程，記憶(memory)則是保持這些信息的過程。

最早提出信息是以改變神經元之間的接觸部分——突觸(synapse)——傳遞效率的方式貯存于大腦的人是西班牙著名神經解剖學家Santiago Ramony Cajal［1］。他通過研究動物的神經系統結構，不但確認了構成神經系統的基本單元是神經元(neuron)，而且證明了每個神經元都有明確的邊界，其外部突起(樹突和軸突)都有游離的末端。Cajal提出大腦可以通過增加這些外部突起之間的連接(突觸)數目或改變這些外部突起之間的連接(突觸)形式來完成學習記憶。因此，將突觸與其它組織分離出來并深入研究其工作原理及過程成為研究學習記憶的重要切入點［2］。

加拿大的Donald Hebb 支持Cajal 的觀點，并于1949 年證實相互連接的兩個神經元在經歷同步的放電活動后，它們之間的突觸連接就會得到增強，這就是著名的Hebb 突觸假說［3］。這種神經元之間信息傳遞效能隨神經活動動態變化(增強或減弱)的現象被稱為突觸修飾(synaptic modification)，神經突觸的這種可改變性被稱為突觸可塑性(synaptic plasticity)。

突觸修飾可從突觸連接的結構上或功能上研究［4，5］，突觸結構的可塑性是其功能可塑性的物質基礎。結構上具體可分為以下四類:①突觸前修飾，包括神經遞質(transmitter)的合成、貯存、釋放等的改變;②突觸后修飾，包括神經遞質受體的修飾，受體激活后第二信使、調控蛋白及產生磷酸化和脫磷酸化等各種反應的酶變化;③突觸形態的修飾，如突觸前末梢大小或形狀的變化，樹突棘、突觸界面及突觸后致密物質等的變化;④非神經元的修飾，如膠質細胞及其與神經元相互作用的變化。

功能方面，1973 年挪威科學家Tim Bliss 和Terje Lomo 首次報道了如以短暫的100Hz 高頻刺激興奮性傳導通路會引起突觸傳遞效率持續增強［6，7］，即所謂的長時程突觸增強(Long-Term Potentiation，LTP)。LTP 通常表現出三個熟知的特點:關聯性(associativity)，協同性(cooperativity)和輸入特異性(input specificity)。這些特性以及LTP 的持久性成為至少是某些學習記憶形式的生物學基礎的有力證據。還有一些證據，比如LTP 最容易在海馬中出現，而且海馬LTP 的抑制劑也同時阻礙學習和記憶過程。再如LTP 誘導的一些生物化學變化在記憶過程中也存在［1］。

如果LTP 與學習記憶密切相關的話，那么是否也存在一種消除LTP 的機制來減弱或消除陳舊的記憶信息，為建立新的記憶信息提供貯存空間?這促使1992 年美國科學家Dudek 和Bear 報道了1 －3 Hz 的低頻率刺激引起突觸功能長時程突觸減弱(Long-Term Depression，LTD)的現象［8］。

2 長時程突觸增強(LTP)

普遍認為LTP 的觸發需要激活一種突觸后(postsynapse)中的谷氨酸(Glu)受體——NMDA 受體(N-methyl-D-aspartate Receptor)，它的激活需要突觸后的去極化 (depolarization)，其詳細過程，見圖1。

20 世紀80 年代，一系列重大發現促進了人們對LTP 的理解。首先是1984 年G.L.Collingridge，S.J.Kehl 和H.McLennan 發現海馬CA1 區的LTP被NMDA(N-methyl-D-aspartate)興奮劑AP5(2-amino 5-phosphonopentanoic acid)所 抑 制［10］。結 合NMDA受體的激活導致Ga2+流入的事實，上述發現導致一系列的重大進展。隨后發現突觸后(postsynapse)鈣離子的增多在大多數突觸中對于觸發LTP過程是必須的，而且只要突觸后(postsynapse)鈣離子的增多就能觸發LTP 過程。而NMDA 受體，雖然在一定程度上有所激活，但并不充分。

這些報道以及后續的擴展研究證實了Hebb 的觀點并意識到LTP 引起的突觸修飾(synaptic modification)與某些學習記憶引起的非常相似。事實上，LTP 有三個特點:協同性(cooperativity)，關聯性(associativity)和輸入特異性(input specificity)。這些特性以及LTP 的持久性成為至少是某些學習記憶形式的生物學基礎的有力證據。還有一些證據，如LTP 最容易在海馬中出現，而且海馬LTP 的抑制劑也同時阻礙學習和記憶過程。再如LTP 誘導的一些生物化學變化在記憶過程中也存在。

然而直到目前，關于LTP 的維持究竟是通過突觸前修飾(如增加由突觸前膜上動作電位所觸發的釋放谷氨酸Glu 的量)還是通過突觸后修飾(如增加突觸后受體的數量或者受體對谷氨酸Glu 轉運效率)的具體細節問題尚不清楚［11］。

3 LTP 與學習記憶關系的研究進展

長時程突觸增強(LTP)在大腦的許多功能區域存在，以包括人和大鼠等動物為對象的行為學研究則進一步闡明這些不同區域中存在的突觸可塑性與不同行為活動的學習和記憶相關。人們認識海馬功能及其LTP 意義的研究歷程就是一個典型的例子。20 世紀50 年代，一名雙側大腦海馬手術切除的病人(H.M.)表現出了明顯的記憶能力缺損，雖然他能夠保持手術前的記憶，但對手術后的生活和學習內容卻無法形成長時的記憶［12］。這說明了海馬在學習記憶行為中的重要作用，并為后人設計動物行為學實驗來探討海馬LTP 與學習記憶行為的關系提供了思路和研究途徑。1986 年R.G.M.Morris、E.Anderson 和G.S.Lynch 等人設計了現廣泛使用的水迷宮實驗范式用于測試大鼠的空間學習和辨識能力。他們發現如果海馬區域的NMDA 受體被藥物阻斷，大鼠的空間辨識能力下降明顯，而且海馬腦區的LTP 也無法被成功地誘導產生［13］。類似的，Y.P.McHugh、K.I.Blum 和J.Z.Tsien 等人在1996 年發現小鼠海馬CA1 區的NMDA 受體被選擇性剔除后，缺失NMDA 受體的小鼠表現出嚴重缺損空間學習和記憶的能力［14］。相反，正如Y.P.Tang、E.Shimizu 和G.R.Dube 等人于1999 年報道的那樣，海馬腦區中過量表達的NMDA 受體NR2B 亞基顯著地提高了小鼠的空間學習記憶能力，測試中動物表現得更加“聰明”［15］。直到目前大多數學者認為LTP 是學習記憶的重要分子和細胞層面的機制。

然而直接研究LTP 與學習記憶行為之間關系的研究還并不充分，也尚未見到在學習記憶的同時于相應腦區中記錄到相關LTP 的詳細報道。困難之一在于動物記憶需要經過多次訓練才能逐漸形成，此外測定LTP 的指標是平均值，從而神經元之間的個體差異難以被體現出來。動物在進行學習和記憶時，可能僅有少數分散的突觸被激活，要記錄到被激活的突觸的位置及其變化也是一個有挑戰性課題。另外，由于LTP 和LTD 均能導致記憶的貯存，不同突觸產生的LTP 和LTD 在群體檢測中可能彼此抵消［16］。

盡管如此，最近這方面的研究也取得了一些重要進展。2006 年A.Gruart 與M.D.Munoz 兩人報告，在用聲音引起小鼠的瞬膜條件反射實驗中，在海馬區記錄到突觸后場電位(postsynaptic field potential)隨著聲音引起的眨眼而增強［17］。2006，J.R.Whitlock 和A.J.Heynen 在經過抑制性躲避訓練(inhibitory avoidance training)的大鼠海馬中，檢測到突觸后場電位增強，部分突觸生成了LTP［18］，實驗還發現AMPA 受體的GluR1/2 亞單位數量的增加，以及GluR1 的Ser831 磷酸化程度增加。這些變化的趨勢與高頻電刺激誘發的LTP 的變化趨勢相吻合，并且不能再被常用的電刺激誘導出LTP。而沒有經過學習訓練的動物的海馬區域的突觸則可以被電刺激成功地誘導出LTP，從而首次實驗證明了學習訓練可以誘導生成LTP。2006 年，E.Pastalkova、P.Serrano 和D.Pinkhasova 等人的實驗表明，用激酶(PKMz)的專一的抑制劑阻斷大鼠海馬已形成的晚期LTP (L-LTP)，成功地使大鼠貯存的空間記憶喪失［19］。實驗發現大鼠在訓練中學習到的躲避電擊位置的記憶與L-LTP 同時消失了。這些實驗直接表明，LTP 很可能是海馬中學習和記憶形成的機制。2007 年R.Shema、T.C.Sackto 及Y.Dudai 報道如果在貯存長期記憶的皮層注入激酶(PKMz)的專一抑制劑使之失活，實驗動物將會很快喪失長期的嗅覺記憶［20］。

現一般認，LTP 和LTD 均為某些學習記憶活動的細胞水平的神經生物學基礎，LTP 與記憶的形成和儲存有關，而LTD 與記憶的整合、遺忘和恢復突觸產生了的能力去飽和等有關，二者共同組成一個能學習的神經網絡系統［21］。此外，小腦LTD 還是小腦運動性學習記憶的神經生物學基礎，起著不斷糾正操作錯誤和使運動協調的重要作用。

過去的幾十年，LTP 被廣泛地深入地研究，并且被大多數人認為是人類從細胞和分子層面認識學習和記憶過程機制的關鍵［22］。很多研究者通過對神經回路對神經活動的響應的研究，也都支持了該觀點。然而盡管大量的興趣集中在LTP，研究者們已經認識到要把隱藏在LTP 下面的細胞和分子動力學過程揭示清楚依然是個挑戰，雖然LTP 誘導的細胞分子機制研究已取得了很大的進展。因此并非所有研究者都贊同上述觀點，事實上，關于此的爭論一直以來都沒有停止過。

4 與精神疾病的相關研究

實驗研究表明，相當一部分與精神遲滯疾病有關的突變基因正是對突觸信號轉導通路中的調節蛋白進行編碼［12］。由此有理由相信深入研究突觸可塑性分子層面機制一方面可以為突觸可塑性與學習記憶的關系提供科學可行的研究途徑，另一方面其研究結果也將會對相關的精神疾病的治療提供有益的啟示。關于老年癡呆癥(Alzheimer Disease，AD)的研究表明，發病過程中海馬等腦區的神經元發生了明顯的退化性凋亡，大腦的許多區域中的LTP 誘導發生被抑制，這可能是病人臨床表現中的學習、認知和記憶等能力的衰退或缺損的原因［23］。關于癲癇患者認知功能及學習記憶方面的研究也表明癲癇患者相對于正常人記憶及思維能力明顯偏低［24］，其發病程度與病灶部位成正相關，可能是源于不同神經元受損導致不同程度突觸信號傳遞通路中斷。與神經系統相關的精神疾病——藥物成癮(drug addiction)被普遍認為是一種強化型的學習記憶。這涉及到多個包括中腦腹側被蓋區(ventral tegmental area)和伏隔核(nucleus accumbens)兩個重要的功能核團在內的不同腦區的參與。理論與實驗研究表明，這兩個功能核團中神經活動誘導和藥物誘導的LTP 緊密相關可能是藥物成癮的分子機理［25］。

5 結 論

包括大量關于LTP 與學習記憶關系在內的研究資料表明，突觸可塑性可能是學習記憶的分子細胞層面的神經學基礎。并且突觸結構的可塑性應是其功能可塑性的物質基礎，相當一些與精神疾病突觸修飾有密切關系。因此深入研究突觸可塑性與學習記憶的關系不論在科學理論還是在臨床治療方面都有巨大價值。

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