輔料對多微元素膠囊工藝的影響

李 征，田 垚，王 蓮，呂 方，張榮泉

(天津市醫藥科學研究所，天津 300020)

膠囊劑具有功效成分劑量準確、產品質量穩定、生物利用度好和服用量小等優點，是臨床常用的劑型之一。但是當使用的原料，特別是提供微量元素的礦物鹽類，其流動性較差或存在著易吸濕潮解的問題時，在膠囊劑制備中影響到膠囊填充，出現裝量不穩定等現象。選擇適宜的輔料種類和配比[1]，上述問題可以得到不同程度的改善，提高產品質量穩定。

筆者通過正交試驗，考察多微元素膠囊制備過程中，輔料種類和配比對膠囊填充工藝及裝量穩定性的影響[2]，選擇出適宜的輔料種類和最佳配比，確保多微元素膠囊工藝可行和產品質量穩定。

1 材料與設備

1.1材料

1.1.1原料 碳酸鈣(德興市明緣化工材料有限責任公司，批號20100415112)；氯化鎂(天津市塘沽金輪鹽化有限公司，批號2011-3-18)；葡萄糖酸鋅(遼陽富強食品化工有限公司，批號20100915)；亞硒酸鈉(青島鵬洋科技發展有限公司，批號20101116)；0號膠囊(青島益青藥用膠囊有限公司，批號2011-022460)。

1.1.2輔料 麥芽糊精(遼寧奧達制藥有限公司，批號20110413)；淀粉(河北海玉食品有限責任公司，批號201102191)；乳糖(DAVISCO FOODS INTERNATIONAL.INC，批號3/19/11)。

1.2儀器和設備

1.2.1檢測儀器 AB204-E型萬分之一電子天平(上海)；201型恒溫培養箱(天津市實驗儀器廠) ；ZB-1E智能崩解儀(天津市天大天發科技有限公司)。

1.2.2工藝設備 CH-10型混合機(江蘇泰州市天泰制藥機械廠)；JTJ-A型膠囊填充機 (浙江富昌機械有限公司)。

2 方法與結果

2.1方法

2.1.1原輔料特性測定 原料均經粉碎并過80目篩。

2．1．1．1堆密度 采用量筒法測定原輔料的松密度(g/ml)、震實密度(g/ml)[3]，記錄結果并計算壓縮度。

2．1．1．2休止角 采用漏斗法測定原輔料的休止角，調整漏斗口距坐標紙距離為H，由坐標紙測出圓錐底部的直徑，計算出休止角(tgθ=H/R)[3]。

2．1．1．3吸濕性 在溫度(25±1)℃、濕度75%±2%條件下，連續7 d，每天測定樣品重量，按公式計算吸濕百分率[4]。吸濕百分率(%)=[(吸濕后重量-吸濕前重量)/吸濕前重量]×100%。

2.1.2膠囊劑的制備工藝 先將微量原料亞硒酸鈉與輔料進行預混合，再將其與其他三種原料碳酸鈣、氯化鎂、葡萄糖酸鋅按配方量混合均勻得預裝混粉，經膠囊填充、拋光制得多微元素膠囊成品。

2.1.3正交試驗設計 根據原輔料特性測定結果和經驗，初步選擇吸濕性低、流動性好的淀粉、乳糖和麥芽糊精為該膠囊輔料，設定為正交試驗的因素；原輔料用量不變，調整配方中輔料的配比，按照加入比例設定三個水平，見表1。

表1 正交試驗因素水平表

正交試驗根據設定的因素和水平，選擇L9(34)。

為判定各因素及水平對膠囊填充工藝及裝量的影響程度，以膠囊填充的最大裝量、用料情況、填充可壓縮量作為考察項目，并以各考察項目綜合評分為指標。

用料情況分級標準：有余料記1分；無余料無空囊記2分；空囊0.5 mm記3分；空囊1 mm記4分。

最大裝量分級標準：裝量范圍0.336～0.352 g/粒記1分；0.353～0.368 g/粒記2分；0.369～0.384 g/粒記3分；0.385～0.400 g/粒記4分。

壓縮量：壓縮量范圍0.070～0.085 g/粒記1分；0.086～0.101 g/粒記2分；0.102～0.117 g/粒記3分；0.118～0.133 g/粒記4分。

對考察和測定的結果進行量化排分，制定指標量化分值表，見表2。

表2 正交試驗指標量化分值表

2.2結果

2.2.1原輔料特性測定結果 原輔料特性的測定結果見表3?？紤]到亞硒酸鈉配方量很低，未進行特性測定。氯化鎂吸濕性很強，吸濕性實驗1 d后觀察已經出現潮解，至第7日完全潮解。

表3 原輔料堆密度和休止角及吸濕性測定結果

2.2.2正交試驗結果 正交試驗設計和結果見表4，方差分析結果見表5。

表4 正交試驗設計和結果

表5 方差分析表

注：F0.05(2，2)=19.000。

從表4直觀分析可知影響填充性的3個因素中，R值：C>B=A，即C影響最大，B和A次之。

方差分析結果，A、B和C對填充效果綜合評分影響不顯著。

選用最優組合A2B1C3作為輔料的最佳配比，即乳糖-麥芽糊精-淀粉為2∶1∶3，測定原輔料混合后的特性，松密度0.428 4 g/ml、震實密度0.702 7 g/ml、壓縮度39.04%、休止角42.30°，并進行三批生產工藝驗證，每批次批量不少于1萬粒。

2.2.3膠囊質量檢驗結果 0號膠囊裝量0.4 g/粒，裝量差異測定按照《中國藥典》2010年二部附錄ⅠE膠囊劑項下的方法進行測定。裝量差異限度為±7.5%。

崩解時限測定按照《中國藥典》2010年二部附錄ⅩA崩解時限檢查法進行檢查。硬膠囊應在30 min內全部崩解。

微生物限度檢查按照《中國藥典》2010年二部附錄ⅪJ微生物限度檢查法進行檢查。微生物限度標準，細菌數每1 g不得過1 000 cfu。霉菌數每1 g或1 ml不得過100 cfu。

生產的三批多微元素膠囊填充過程裝量差異檢測結果見表6，產品質量檢驗結果見表7，膠囊填充裝量穩定性和產品質量檢驗結果均符合標準規定。

表6 多微元素膠囊填充過程裝量差異檢測結果

表7 多微元素膠囊產品質量檢驗結果

3 討論

3.1多微元素膠囊的原料流動性較差，如測定碳酸鈣、氯化鎂和葡萄糖酸鋅的休止角，分別為45.36°、37.13°和48.95°，在膠囊劑制備的填充工藝過程中，極易影響膠囊裝量差異，其穩定性也難以保證。

3.2膠囊劑常用的配方輔料較多，但考慮到輔料的堆密度、壓縮性、吸濕性等因素會對膠囊填充時的流動性和裝量穩定性具有一定的影響。該實驗測得乳糖及淀粉的休止角、壓縮度、吸濕性均可很好地滿足主輔料混粉后灌裝條件要求，使膠囊劑不進行濕法制粒的這道生產工藝，縮短了生產周期并利于最終產品的穩定性。

3.3正交試驗選擇出的最優組合A2B1C3，原輔料混合粉：松密度0.428 4 g/ml、震實密度0.702 7 g/ml、壓縮度39.04%、休止角42.30°，松密度、震實密度與原輔料基本一致，休止角低于主要原料碳酸鈣和葡萄糖酸鋅，改善了流動性的環節，利于膠囊填充。

3.4三批生產工藝驗證試驗結果顯示，原料的流動性得到改善，表明試驗選擇的輔料種類及用量，能夠較好改善多微元素膠囊的原料對膠囊填充中流動性的影響，且能夠保證在生產過程中填充的膠囊裝量差異符合規定要求。

總之，實驗中礦物質原料休止角偏高、含結晶水易吸濕影響膠囊填充工藝的問題，通過本試驗得以有效解決，產品質量符合標準規定，但尚需要對產品進行穩定性試驗。

1 胡水保，杜月紅，吳卿．硬膠囊裝量穩定性研究．海峽藥學，2007，19(8)：18

2 萬軍，肖圣紅．影響頭孢克肟膠囊填充裝量穩定性因素分析．天津藥學，2011，23(4)：25

3 高春生，單利，崔光華，等．速釋固體制劑主要輔料的流動性和吸水性測定．中國新藥雜志，2005，14(3)：313

4 中國藥典.二部. 2010:附錄208