去氨加壓素致兒童低血鈉性癲癇發作8例分析

王 璐，鄒 湘，盛光耀（鄭州大學第一附屬醫院小兒內科，鄭州 450052）

去氨加壓素（DDAVP）是人工合成的加壓素類似物，具有抗利尿、止血及預防出血等作用，目前廣泛用于臨床治療尿崩癥、遺尿癥、輕型血友病及外科手術止血和預防出血等多個領域[1-3]。然而，DDAVP存在一個少見但嚴重的藥品不良反應——低鈉血癥，此癥可能誘發癲癇發作，嚴重時甚至會導致死亡。本文回顧性總結分析我院8例兒童應用DDAVP后出現低血鈉性癲癇發作的病例，希望能引起臨床醫師的重視，以促進臨床合理用藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

我院2006年1月－2011年11月兒童應用DDAVP后出現低鈉血癥從而誘發癲癇發作的病例8例，已排除其他原因所致癲癇發作。

1.2 方法

回顧性分析8例兒童使用DDAVP后導致低血鈉性癲癇發作的病歷，記錄其年齡、性別、癲癇既往史、診斷、給藥方式、發作時間、發作形式、血鈉水平、處理措施。

2 結果

8例患兒年齡2～7歲；其中男性5例，女性3例；既往均無癲癇病史；尿崩癥1例，輕型血友病甲1例，扁桃體切除術后2例，腺樣體切除術后3例，眼外傷術后1例；均為靜脈輸注給藥，按0.3μg·kg－1給藥6例，超出0.3μg·kg－12例；發作出現在給藥2～4 d；均表現為癲癇大發作；血鈉水平119～125mmol·L－1，詳見表1、表2。

表1 年齡、性別、癲癇既往史、診斷、給藥途徑Tab 1 Age，gender，epilepsy history，diagnosis，route of administration

3 討論

DDAVP是天然的人精氨酸抗利尿素N端1位的半胱氨酸去氨基，使抗利尿活性增加了近3倍，以右旋精氨酸代替了8位的左旋精氨酸，使血管加壓的副作用降低；而且上述結構修改，使DDAVP在血中穩定性增強，抗利尿作用時間延長，藥物副作用減小[4，5]。DDAVP主要副作用有疲勞，頭痛，惡心和胃痛，一過性血壓降低，伴有反射性心動過速及面部潮紅、眩暈。治療時若未對水分攝入進行限制，則有可能導致水鈉潴留，并有伴發癥狀，如血鈉降低、體重增加、嚴重情形下可發生抽搐[6]。本文8例應用DDAVP后導致低血鈉性癲癇發作的患兒年齡在2～7歲，其中5歲以下占87.5%，考慮原因主要是兒童的各個器官和組織正處于生長、發育時期，功能還不完善，藥物代謝酶活性不足，藥物代謝和排泄能力較差，與血漿蛋白結合能力差，對藥物的敏感性高。DDAVP抗利尿作用顯著，可導致水鈉潴留。8例患兒用藥過程中未限制液體攝入，且腎臟稀釋功能不成熟，加重了水鈉潴留的程度，導致稀釋性低鈉血癥。低鈉血癥可引起腦水腫，而神經元鉀-鈉離子失衡與癲癇發作相關，膠質細胞功能障礙與鈣、鈉、氯、鉀離子濃度也有密切聯系，因此引起了大腦神經異常放電，從而導致中樞神經系統功能失常而出現癲癇發作。加之兒童神經系統發育不成熟，興奮容易擴散，更易引起大腦皮質運動異常而誘發癲癇[7，8]。本文8例患兒均為靜脈輸注給藥，且發作均發生在給藥2～4 d，具體機制尚不清楚，考慮可能與靜脈用藥生物利用度更高以及藥物的蓄積作用有關。值得注意的是，DDAVP的其他劑型特別是鼻腔噴霧劑致低血鈉性癲癇發作已引起多國高度重視。2007年4月18日，英國藥品和健康產品管理局（MHRA）發布消息稱，根據MHRA的要求，原發性夜間遺尿癥（PNE）已從所有DDAVP鼻腔噴霧劑產品的適應證中刪除。與口服制劑相比，DDAVP的鼻腔噴霧劑在治療PNE患者時出現的嚴重不良反應更多。DDAVP鼻腔噴霧劑引起低鈉血癥每年的發病率約為15/100000患者，而口服制劑為6/100000患者，其原因主要與藥物過量、使用不正確或液體攝取過多有關。美國食品與藥品管理局（FDA）曾收到61例應用DDAVP導致低血鈉性癲癇發作的報告，其中2例死亡。2007年12月4日，FDA發布通知，要求DDAVP生產商就其低鈉血癥及抽搐風險修改藥品說明書。FDA通知稱，一些患者用藥后有發生低鈉血癥風險，低鈉血癥能導致抽搐及死亡。兒童使用本品經鼻給藥制劑治療PNE時更容易發生低鈉血癥和抽搐。因此，DDAVP鼻腔給藥制劑不再用于夜間遺尿，并且不可用于低鈉血癥患者或有此病史者。使用DDAVP片劑治療PNE時，急性期應停藥，否則可引起體液及電解質失衡。低鈉血癥嗜水患者，應慎用DDAVP的各種劑型[9]。DDAVP的推薦劑量為≤0.3μg·kg－1，而本文中2例患兒DDAVP用量均超出該范圍，超量用藥有可能加重水鈉潴留從而誘發癲癇發作。

DDAVP引起低血鈉性癲癇發作的治療方法:（1）立即停用DDAVP；（2）應用地西泮或苯巴比妥控制抽搐；（3）給予呋塞米或甘露醇靜脈注射以利尿、降顱壓；（4）給予高張鹽水糾正低鈉血癥。建議臨床醫師應用DDAVP時須注意以下幾點:（1）嚴格掌握適應證，既往有癲癇發作史或低血鈉癥嗜水的患兒尤應慎用；（2）年齡越小，用藥須越謹慎；（3）0.3μg·kg－1已是大劑量，切勿超量用藥；（4）用藥過程中限制液體攝入量，監測體重變化；（5）用藥過程中嚴密監測血鈉水平，及時發現并糾正低鈉血癥；（6）如無必要，盡量縮短用藥時間，以降低低血鈉性癲癇發作的風險。

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