頭孢吡肟致老年患者抗生素腦病的回顧性分析

韓 錕，賈 寧，閔連秋（遼寧醫學院附屬第一醫院神經內科，遼寧 錦州 121001）

頭孢吡肟是半合成第4代頭孢類抗菌藥物，殺菌力強，抗菌譜廣，不良反應少，廣泛用于各種感染性疾病的治療。Neu[1]報道，2032例應用該抗菌藥物患者中有61例出現神經系統副作用，特別易發于腎功能不全患者。但在血清尿素氮及肌酐正常的老年患者中應用頭孢吡肟所致的神經毒性作用卻鮮有報道。筆者回顧性分析頭孢吡肟致老年患者抗生素腦病發病的潛在危險因素，以為促進頭孢吡肟在老年患者中的合理應用提供參考。

1 資料與方法

所有病例均來自我院2006年1月－2011年11月的住院患者，共30例，其中男性18例，女性12例，年齡65～78（67.32±5.15）歲。

本組病例的入選標準:（1）所有患者均在65歲以上，均有應用常規劑量頭孢吡肟史；（2）血清尿素氮及肌酐均在正常范圍；（3）在治療過程中發生由抗生素中毒（過量）引起的神經癥狀；（4）停用頭孢菌素并做相應的對癥處理后癥狀消失。排除標準:（1）應用頭孢吡肟前有神經及精神疾病；（2）行氣管插管及輔助呼吸；（3）接受鎮靜及止痛治療；（4）有其他明確腦病。

統計分析所有病例的頭孢吡肟用藥情況、臨床表現、輔助檢查、腦電圖表現、影像學表現、治療及轉歸等情況。

2 結果

2.1 頭孢吡肟用藥情況

呼吸系統感染12例，泌尿系統感染8例，消化道感染7例，腹腔感染2例，腸梗阻1例。使用頭孢吡肟2.0 g·d－1（1.0 g，q12h，iv.gtt）者9例，頭孢吡肟3.0 g·d－1（1.0 g，q8h，iv.gtt）者21例，用藥后出現抗生素腦病癥狀的時間為3～6 d，停藥后2～5 d癥狀緩解，所有患者的合并用藥均與頭孢吡肟無相互作用。

2.2 臨床表現

所有患者均是在臨床用藥的過程中逐漸出現意識障礙、精神癥狀、不自主運動及癲癇等癥狀，用藥開始至出現癥狀的時間為3～6 d，平均（4.03±1.00）d，停藥2～5 d，平均（2.93±0.58）d癥狀消失。表現為急性意識模糊（思維混亂，注意力不集中，時間、地點及人物定向力差）、譫妄、幻覺、行為異常、撲翼樣震顫、精神運動興奮（興奮多語、躁狂不安）、肌陣攣、震顫或抽搐等，詳見表1（同一患者可出現多個癥狀）。

2.3 輔助檢查

血清尿素氮5.6～7.0（6.5±0.87）mmol·L－1，血肌酐98～132（128±4.65）μmol·L－1，按Cockroff-Gault公式計算腎小球濾過率（Glumerular filtration rate，GFR）為14～60（35±2.98）mL·min－1。血清尿素氮及肌酐均在正常范圍內，而腎小球濾過率均下降。

表1 頭孢吡肟致老年患者抗生素腦病的臨床表現Tab 1 Clinical manifestations of cefepime-induced encephalopathy in elderly patients

2.4 腦電圖表現

發病急性期和使用頭孢吡肟48 h后行腦電圖檢查，頭孢吡肟所致抗生素腦病的表現為:①彌散性或多灶性三相波，可以是周期性也可是半周期性的；②彌散性背景活動；③停藥后48 h腦電圖表現消失。患者腦電圖表現見圖1、圖2。圖1表現為2 Hz周期性三相波；圖2周期性三相波消失，在額部出現θ波及δ波。

圖1 發病時腦電圖Fig 1 EEG

圖2 停用頭孢吡肟48 h后腦電圖Fig 2 EEG of 48 h after drug withdrawal

2.5 影像學表現

所有患者均行頭部CT或MRI檢查，其中15例無明顯異常，10例腦萎縮，3例腔隙性腦梗死，2例腦萎縮伴腔隙性腦梗死。

2.6 治療及轉歸

出現癥狀后立即停藥或更換其他抗菌藥物，均采取對癥治療，其中2例患者行血液濾過治療。經上述治療所有患者均治愈。

3 討論

據報道[2]，中國內地每年約有20萬人死于藥品不良反應，其中濫用抗菌藥物造成的死亡占40%，目前住院患者中抗菌藥物使用率高達70%，其中約80%以上屬于濫用。隨著抗菌藥物的濫用，腦病的發病率也呈上升趨勢。抗生素腦病為抗生素中毒（過量）引起的神經系統癥狀的綜合征。其產生機制[3]:（1）主要通過干擾中樞遞質γ-氨基丁酸（GABA）受體的功能而不是通過N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體促進興奮性神經遞質的作用導致驚厥的發生；（2）抑制其他神經遞質導致突觸水平氯傳導下降；（3）作用于鈉-鉀泵，抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP酶使細胞外鉀濃度增高。通過以上機制，使神經興奮性增高，從而出現抗生素腦病臨床神經表現。

頭孢吡肟是第4代注射用頭孢菌素，對β-內酰胺酶有更高的穩定性和更低的誘導性，能更快地穿透革蘭陰性桿菌的外膜且與多種結合蛋白有更高的親和力[4]，故臨床用于重度感染的治療。但該藥幾乎完全通過腎臟排泄，故腎功能損害的患者應慎用頭孢吡肟，必須使用時應注意根據患者腎功能情況制定個體化給藥方案。

本研究的對象均為血清尿素氮和肌酐在正常范圍的老年患者，但腎小球濾過率均有不同程度下降，可能與年齡的增長使腎小球動脈硬化逐漸加重有關。腎小球濾過率下降易發生抗生素腦病的機制為:（1）血腦屏障通透性改變，導致了胍類衍生物在腦內的沉積，這些有毒的無機酸通過阻斷氯離子通道，抑制了大腦對抑制性神經遞質的反應，它們還能增加突觸前膜釋放乙酰膽堿的量，引起谷氨酰胺的缺乏，以上因素導致了抗生素腦病發作閾值的降低[5]。（2）藥物的排泄率降低，使用常規劑量或較大劑量抗菌藥物后易在體內蓄積。因β-內酰胺化學結構的一部分與GABA的拮抗藥相似，故認為其血藥濃度升高后可引起藥物性腦病[6]。

因此，老年患者應用頭孢吡肟，特別是血清尿素氮和肌酐在正常范圍時，應計算腎小球濾過率，如果腎小球濾過率下降，頭孢吡肟應該減量。在用藥過程中若出現意識障礙、精神癥狀、癲癇發作及行為異常等神經癥狀，腦電圖呈周期性三相波，并排除其他腦病及腦血管病，應考慮為抗生素腦病[7]。治療上停用頭孢吡肟，必要時可用血液濾過。老年患者應用頭孢吡肟還是重在預防抗生素腦病，應適當減少每次劑量或延長用藥間隔。

[1]Neu HC.Safety of cefepime:a new extended-spectrum parenteral cephalosporin[J].Am J Med，1996，100（6A）:68S.

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[3]Sugimato M，Uchida I，Mashimo T，et al.Evdience for the involvement of GABA（A）receptor blockade in convulsions induced by cephalosporins[J].Neuropharmacology，2003，45（3）:304.

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