卡培他濱聯合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的療效觀察Δ

叢雪，王亞帝，哈敏文，劉維（.遼寧醫學院附屬第一醫院腫瘤科，遼寧 錦州 00；.遼寧醫學院附屬第三醫院腫瘤科，遼寧 錦州 00）

近年來，惡性腫瘤的發病率呈逐年上升趨勢，其中乳腺癌更是上升為導致女性死亡的首位惡性腫瘤[1]。雖然大部分乳腺癌患者對化療及放療和內分泌治療敏感，但在臨床上筆者也發現部分患者治療效果差，其中相當一部分是雌激素受體（Estrogen receptor，ER）、孕激素受體（Progesterone receptor，PR）及人表皮生長因子受體2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）均陰性（三陰性）的患者，國外也有相似的文獻[2]報道，三陰性乳腺癌是預后不良的指標。這類乳腺癌患者對內分泌治療不敏感[3]，HER-2陰性的患者由于缺乏相應的靶點，對靶向治療（曲妥珠單抗等）無效[4]，因此三陰性乳腺癌患者應用內分泌及靶向治療效果十分不理想，且極易發生轉移，容易對蒽環類（包括阿霉素等）及紫杉類（紫杉醇、多西他賽）產生耐藥，而卡培他濱單藥與卡培他濱聯合其他化療藥物在其一、二線治療中的作用逐漸被重視[5]。本研究觀察晚期三陰性乳腺癌患者應用卡培他濱聯合順鉑的療效及毒副反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2009年7月－2011年8月48例患者（門診20例，住院28例），入選患者均為女性，絕經前患者1例，絕經后患者47例，平均年齡＞49歲，原發腫瘤均經病理學及免疫組化證實為晚期三陰性乳腺癌（ER、PR、HER-2均陰性，均為可評價的Ⅲ～Ⅳ期患者），轉移灶行CT、MRI或骨ECT檢查確診；有客觀觀察指標可評價療效，全部病例均為復治患者，既往均接受過化療。本研究通過遼寧醫學院附屬第一醫院倫理委員會批準，并且患者已簽署知情同意書。隨機均分為卡培他濱單藥組和聯合化療組。卡培他濱單藥組24例，年齡49～65歲，中位年齡56.4歲；聯合化療組24例，年齡50～62歲，中位年齡55.5歲。各組患者Karnofsky評分＞70分，預計生存期＞3個月，患者血常規及肝、腎功能均正常，無嚴重心肺疾患，心電圖正常，均能耐受化療。2組患者一般狀況比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。2組患者一般資料比較詳見表1。

表1 2組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information of patients between 2 groups

1.2 治療方法

所有病例均作常規實驗室檢查等必要檢查，了解肝、腎、心等重要臟器功能、骨髓造血功能等。卡培他濱單藥組給予卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司）2500mg·m－2，分早晚2次口服，連服14 d，21 d為1個周期；同時給予維生素B6片120mg·d－1（分3次口服），在出現Ⅰ度手足綜合征時給予中藥浸泡手足，tid。聯合化療組給予卡培他濱+順鉑（江蘇豪森藥業股份有限公司）方案，卡培他濱1250mg·m－2，分2次口服，連續服用14 d；順鉑30mg·m－2，靜脈滴注d1～d3，同時需要水化、利尿、止吐等治療。化療結束24h后若出現Ⅱ度以上白細胞降低予以粒細胞集落刺激因子對癥治療。每周復查血象，每周期化療前復查生化指標與腫瘤標志物，每4～6周復查影像學作療效評價。

1.3 療效評價標準

療效評價參照實體瘤的療效評價標準（RECIST，美國國立綜合癌癥網絡指南）:（1）目標病灶的評價:測量所有目標病灶的最長徑，并計算所有目標病灶的最長徑之和，與基線狀態的最長徑之和相比。腫瘤療效評價標準如下:完全緩解（CR）指所有目標病灶消失；部分緩解（PR）指基線病灶最大徑之和至少減少30%；進展（PD）指基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現一個或多個新病灶；穩定（SD）指介于部分緩解和疾病進展之間。（2）非目標病灶的評價:完全緩解（CR）即所有非目標病灶消失和腫瘤標志物恢復正常；未完全緩解/穩定（IR/SD）即一個或多個非目標病灶持續存在和（或）腫瘤標志物高于正常；PD即出現一個或多個新病灶和/或已有的目標病灶明確進展。有效率＝（CR例數+PR例數）/總例數×100%。

1.4 統計學方法

采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。計數資料以例數和百分比描述，2組間比較用χ2檢驗；計量資料以表示，2組間比較用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組療效比較

2組48例患者均可進行療效評價，卡培他濱單藥組與聯合化療組完成治療療程數分別為（4.2±0.9）和（4.0±0.7）個療程。卡培他濱單藥組與聯合化療組有效率分別為29.2%和33.4%。截至2011年8月10日，卡培他濱單藥組24例患者中位疾病進展時間（TTP）為5個月，1年生存率為65.7%；聯合化療組24例患者中位TTP為6個月，1年生存率為67.7%。2組患者有效率比較無顯著性差異（P＞0.05），詳見表2。

表2 2組患者療效比較Tab 2 Comparison of therapeutic efficacy between 2 groups

2.2 毒副反應

2組毒副反應比較詳見表3。

表3 2組患者治療相關毒副反應比較Tab 3 Comparison of treatment-related toxic side effects between 2 groups

3 討論

近年來，乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，其主要治療措施為手術、化療、放療、內分泌及分子靶向治療等綜合治療。由于腫瘤的異質性及各種危險因素的存在，仍有為數較多的患者在術后及術后輔助化療后的2～3年內復發轉移，尤其是三陰性患者復發轉移幾率更高。目前，臨床對三陰性轉移性乳腺癌仍無一種有效、易耐受且方便的方案。因此，有必要對新的用藥方案進行評估，以促進合理選擇化療方案，提高化療療效。Sirohi等[6]發現，在新輔助化療中三陰性乳腺癌對含鉑類藥物的化療反應率高達88%。動物實驗也顯示，三陰性乳腺癌對鉑類藥物有較高的敏感性。卡培他濱是一種新型氟尿嘧啶類藥物，經口服在腸道吸收后，通過3個酶促反應轉化為5-氟尿嘧啶（5-FU），具有模擬持續靜脈輸注的抗腫瘤作用[7]。由于最后一步酶促反應需要的胸苷磷酸化酶在腫瘤組織的含量明顯高于正常組織，使卡培他濱在腫瘤組織能優先轉變為5-FU，這決定了卡培他濱對腫瘤的高度選擇性[8]。由于其療效確切、給藥方便、安全等優勢，常常成為醫師和患者的第一選擇。因此，筆者觀察了卡培他濱聯合順鉑治療晚期轉移性三陰性乳腺癌的療效，以供臨床醫師參考。

順鉑是細胞周期非特異性藥物，進入腫瘤細胞水解為羥烴氨鉑后，以單鏈內聯結構與DNA交叉聯結，抑制DNA復制，可用于細胞周期的任意時相，尤其對有絲分裂及DNA合成期細胞殺滅作用更強[9]。正在進行的Ⅱ期臨床試驗NCT00483223旨在研究順鉑作為一線化療藥物，在三陰性乳腺癌中的總緩解率。

本研究應用的卡培他濱與順鉑均是晚期乳腺癌化療的有效藥物，卡培他濱聯合順鉑較單用卡培他濱提高了治療三陰性乳腺癌的療效，卡培他濱單藥組有效率為29.2%，中位TTP為5個月，1年生存率為65.7%；聯合化療組有效率為33.4%，中位TTP為6個月，1年生存率為67.7%。卡培他濱單藥組Ⅲ度手足綜合征多于聯合化療組；聯合化療組出現的毒副反應主要表現為胃腸道反應（如惡心、嘔吐）、白細胞降低、中性粒細胞降低、乏力等。以上毒副反應經對癥處理后均可好轉。

綜上所述，卡培他濱聯合順鉑對晚期三陰性乳腺癌有一定療效，且安全性較好，但由于本研究病例數較少，需要擴大病例數進行進一步臨床觀察。

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