西酞普蘭與阿米替林治療卒中后抑郁障礙的Meta分析Δ

陳 亮 ，謝 亮 ，盧 葭，周新雨 ，郭 菁 ，房 亮 ，謝 鵬 #（1.重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶 400016；.重慶醫科大學神經科學研究中心，重慶 400016）

卒中后抑郁障礙（Post-stroke depression，PSD）是腦卒中后常見并發癥之一，其發生率為30%～70%[1]。該病不僅加重患者的認知功能損害，還影響患者生活質量，阻礙神經功能的恢復，并顯著增加患者的死亡率[2]。因此，早期選擇有效的、副作用小的抗抑郁藥治療PSD對促進卒中患者康復有重要意義。目前，臨床上治療PSD主要是三環類（TCAs）和選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）兩大類藥物[3]。西酞普蘭是最新的一種SSRIs，其對5-HT選擇性作用最強[4]，已廣泛應用于臨床。同時，阿米替林作為一種常用的TCAs，因其療效肯定、費用較低，從20世紀80年代至今仍廣泛用于治療PSD[5]。本研究采用Meta分析的方法，比較西酞普蘭與阿米替林治療PSD的有效性和安全性，以為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 文獻類型 隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 ①符合《中國精神障礙分類與診斷標準》（第3版，CCMD-3）或者《精神疾病診斷與統計手冊》（第Ⅳ版，DSM-Ⅳ）中抑郁障礙的診斷標準；②符合1995年“全國第四屆腦血管病學術會議”制定的腦血管病診斷標準；③排除合并嚴重軀體疾病和其他精神疾病患者，排除嚴重認知功能損害者。

1.1.3 干預措施 試驗組采用西酞普蘭治療，對照組采用阿米替林治療。

1.1.4 結局指標 ①療效評價指標:有效率（以漢密爾頓抑郁量表[6]（HAMD）減分率計算，減分率≥25%為有效）。②抑郁癥狀改善指標:治療后的HAMD評分。③安全性指標:治療后的治療副反應量表（TESS）評分。

1.2 文獻檢索

參考Cochrane協作網制定的RCT檢索策略，以“citalopram”、“amitriptyline”、“post-stroke depression”、“西酞普蘭”、“阿米替林”、“卒中后抑郁障礙”為檢索詞并合并不同的檢索方式，檢索Cochrane library（2011.5）、Medline（1964－2011.7）、EMbase（1974－2011.7）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM，1978－2011.7）、中文科技期刊數據庫（VIP，1989－2011.7）、中國期刊全文數據庫（CNKI，1979－2011.7）、萬方數字化期刊全文數據庫（1997－2011.7）。

1.3 文獻篩選和資料提取

由2位研究者獨立篩選并提取資料，然后交叉核對篩選結果，如有分歧則通過討論決定或由第3位研究者協助解決。資料提取表主要包括:（1）一般資料:研究標題、第一作者、平均年齡、性別構成、納入/排除標準、例數等。（2）研究方法:干預措施、基線情況、隨機方法、盲法、分配隱藏、意向性分析（ITT）等。（3）結局指標:有效率、HAMD評分、TESS評分。原始資料信息不清楚的通過聯系作者咨詢，如無回復則記錄為“不清楚”。

1.4 方法學質量評價

根據Cochrane Reviewer’s Handbook 5.1推薦的質量評價標準評價納入研究的質量，包括:（1）是否正確進行隨機分配；（2）是否有分配隱藏方案；（3）是否采用盲法；（4）是否描述失訪、退出，若有失訪或退出時是否進行ITT分析。若以上4條均滿足為A級；若1條或1條以上為不清楚為B級；若1條或1條以上為不正確為C級。由2名評價員獨立對文獻進行質量評價，交叉核對確保結果一致性，通過協商或由第3位研究者解決分歧。

1.5 統計學方法

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.1軟件進行統計分析，計數資料采用相對危險度（RR）為分析指標，計量資料采用均數差（MD）為分析指標。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性。若無異質性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應模型；若有異質性（P＜0.1，I2＞50%），分析異質性來源，采用隨機效應模型進行合并分析。

2 結果

2.1 檢索結果

初檢出相關文獻73篇，經閱讀文題、摘要，排除普通綜述以及與本次研究不相關的文獻52篇。對剩余21篇文獻查找原文，排除未達到納入標準的文獻以及質量較差的文獻[7]，最終納入18項研究[8-25]，包括1040例PSD患者。納入文獻的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Characteristics of included trials

2.2 納入研究方法學質量評價

18項研究均為中文文獻，均提及了隨機分組，但只有3項研究描述了具體方法，3項研究提及了盲法，只有1項研究[8]有具體方案。所有研究質量均為B級。納入研究的方法學質量評價詳見表2。

表2 納入研究的方法學質量評價Tab 2 Quality evaluation of included trials

2.3 Meta分析結果

2.3.1 有效率 有8項研究[9，13，17，19-23]報道了2組治療6周后的有效率，各研究間無異質性（P＝0.88，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組臨床有效率略優于對照組，2組比較差異有統計學意義[RR＝1.10，95%CI（1.02，1.18），P＝0.01]。有7項研究[10-12，15，16，18，24]報道了2組治療8周后的有效率，各研究間無異質性（P＝0.90，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，2組比較差異無統計學意義[RR＝1.05，95%CI（0.97，1.14），P＝0.19]。

圖1 2組治療6周后有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of efficiency rate of 2 groups after 6 weeks

圖2 2組治療8周后有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of efficiency rate of 2 groups after 8 weeks

2.3.2 HAMD 評分 有8 項研究[9，15，17，18，20-22，24]報道了2 組治療 1周后的HAMD評分，各研究間無異質性（P＝0.47，I2＝0），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組的抑郁癥狀改善程度顯著高于對照組[MD＝－3.07，95%CI（－3.92，－2.23），P＜0.00001]。有13項研究[8，9，12，14-18，20-24]報道了2組治療2周后的HAMD評分，各研究間有異質性（P＝0.05，I2＝44%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組的抑郁癥狀改善程度顯著高于對照組[MD＝－3.37，95%CI（－4.36，－2.38），P＜0.00001]。有13項研究[8，9，12，14-18，20-24]報道了2組治療4周后的HAMD評分，各研究間無異質性（P＝0.49，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組的抑郁癥狀改善程度顯著高于對照組[MD＝－1.96，95%CI（－2.67，－1.24），P＜0.00001]。有10 項研究[9，12，16，17，20-25]報道了 2組治療 6 周后的HAMD 評分，各研究間無異質性（P＝0.38，I2＝6%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖6。Meta分析結果顯示，試驗組的抑郁癥狀改善程度顯著高于對照組[MD＝－1.37，95%CI（－1.79，－0.96），P＜0.00001]。有 6 項研究[12，14-16，18，24]報道了 2 組治療 8 周后的HAMD評分，各研究間無異質性（P＝0.91，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖7。Meta分析結果顯示，2組比較差異無統計學意義[MD＝－1.35，95%CI（－2.75，0.05），P＝0.06]。

圖3 2組治療1周后HAMD評分的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of 2 groups after 1 weeks

圖4 2組治療2周后HAMD評分的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of 2 groups after 2 weeks

圖5 2組治療4周后HAMD評分的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of2 groups after 4 weeks

圖6 2組治療6周后HAMD評分的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of 2 groups after 6 weeks

圖7 2組治療8周后HAMD評分的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis of HAMD score of 2 groups after 8 weeks

2.3.3 TESS評分 有2項研究[15，20]報道了2組治療1周后的TESS評分，各研究間有異質性（P＜0.00001，I2＝99%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖8。Meta分析結果顯示，2組比較差異無統計學意義[MD＝－4.01，95%CI（－9.50，1.48），P＝0.15]。有7項研究[9-11，13，15，19，20]報道了2組治療2周后的TESS評分，各研究間有異質性（P＝0.0005，I2＝75%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖9。Meta分析結果顯示，試驗組副反應顯著少于對照組[MD＝－6.45，95%CI（－7.92，－4.97），P＜0.00001]。有 7 項研究[9-11，13，15，19，20]報道了 2 組治療 4 周后的TESS評分，各研究間無異質性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖10。Meta分析結果顯示，試驗組副反應顯著少于對照組[MD＝－6.48，95%CI（－7.04，－5.91），P＜0.00001]。有 6 項研究[9，11，13，19，20，25]報道了 2 組治療 6 周后的TESS評分，各研究間無異質性（P＝0.89，I2＝0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖11。Meta分析結果顯示，試驗組副反應顯著少于對照組[MD＝－5.85，95%CI（－6.42，－5.27），P＜0.00001]。有5項研究[10，11，15，16，18]報道了2組治療8周后的TESS評分，各研究間有異質性（P＜0.00001，I2＝96%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖12。Meta分析結果顯示，試驗組副反應顯著少于對照組[MD＝－3.80，95%CI（－5.91，－1.69），P＝0.0004]。

圖8 2組治療1周后TESS評分的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis of TESS score of 2 groups after 1 weeks

圖9 2組治療2周后TESS評分的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis of TESS score of 2 groups after 2 weeks

圖10 2組治療4周后TESS評分的Meta分析森林圖Fig 10 Forest plot of Meta-analysis of TESS score of 2 groups after 4 weeks

圖11 2組治療6周后TESS評分的Meta分析森林圖Fig 11 Forest plot of Meta-analysis of TESS score of 2 groups after 6 weeks

2.4 發表偏倚檢測

以治療6周的有效率作倒漏斗圖進行分析（圖13），所選的研究在圖中分布不對稱，表明可能存在發表偏倚。這可能是陰性結果的試驗未發表所致。

3 討論

圖12 2組治療8周后TESS評分的Meta分析森林圖Fig 12 Forest plot of Meta-analysis of TESS score of 2 groups after 8 weeks

圖13 2組治療6周的有效率的漏斗圖Fig 13 Funnel plot of efficiency of 2 groups after 6 weeks

PSD是腦卒中常見的并發癥，早期選擇一種有效的、副作用小的抗抑郁藥對于改善PSD患者的臨床預后有重要作用。本研究通過Meta分析的方法，發現西酞普蘭治療PSD 6周的有效率顯著優于阿米替林，而治療8周后，二者有效率相當。同時，還發現西酞普蘭能夠更早地改善PSD患者的抑郁癥狀。此外，西酞普蘭治療PSD副作用較阿米替林少。

本研究提示，西酞普蘭和阿米替林治療PSD均有明顯療效，這與Chen Y等[26]的研究結果相一致，治療第6周時，西酞普蘭組療效略優于阿米替林組，而第8周時，2組有效率比較差異無統計學意義。Robinson RG等[27]的研究顯示，SSRIs與TCAs治療PSD的療效相仿，這與本研究結果相一致。本研究結果還表明，治療1、2、4、6周后試驗組抑郁癥狀改善顯著優于對照組，提示西酞普蘭起效較阿米替林快，能快速地改善抑郁癥狀，減輕患者的精神痛苦。這可能與西酞普蘭對5-HT再攝取的抑制高選擇性有關。

本研究結果表明，在治療2、4、6、8周后，治療組的不良反應較對照組少，這與我國抑郁障礙治療指南[28]相一致。此外，Anderson[29]對102個關于SSRIs與TCAs治療抑郁癥的RCT進行Meta分析，結果也發現SSRIs較TCAs不良反應少。這可能是因為西酞普蘭特異性地抑制5-HT的再攝取，而對多巴胺和去甲腎上腺素的作用很小，所以不良反應少。相反，阿米替林不僅作用于去甲腎上腺素，同時還作用于多巴胺、α1、H1、M1等受體，故不良反應較多。

本研究共納入18項RCT，均為中文文獻，未檢索到相關國外文獻。大多數研究隨機方法不明確，是否分配隱藏不詳；多數研究是否采用盲法不明確，僅有1篇文獻采用了正確的盲法，這提示納入的文獻總體質量不高，這可能對本次研究的結果有一定的影響。本研究試驗組西酞普蘭使用劑量為10～40mg·d－1，對照組阿米替林劑量為25～250mg·d－1，藥物劑量的不均等也可能導致了試驗結果的偏倚。因此，尚需開展多中心、大樣本的RCT，進一步驗證本研究的結果。

綜上所述，西酞普蘭與阿米替林治療PSD的療效相當，但是西酞普蘭能更早地改善抑郁癥狀，且副作用較少，為以后治療PSD選擇安全、有效的藥物提供了證據。

[1]賈艷濱，周遷璋.首發腦卒中后抑郁相關因素的臨床研究[J].中國神經精神疾病雜志，1998，24（2）:66.

[2]Kneebone II，Dunmore E.Psychological management of post-stroke depression[J].Br J Clin Psychol，2000，39（Pt 1）:53.

[3]Gaete JM，Bogousslavsky J.Post-stroke depression[J].Expert Rev Neurother，2008，8（1）:75.

[4]鄒萬芹.新型抗抑郁藥的臨床應用及研究進展[J].中國藥房，2008，19（14）:1105.

[5]Ramasubbu R.Therapy for prevention of post-stroke depression[J].Expert Opin Pharmacother，2011，12（14）:2177.

[6]Hamilton M.A rating scale for depression[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry，1960，23（1）:56.

[7]宋文娟，吳 俊，石 穎.西酞普蘭與阿米替林治療腦卒中后抑郁癥的療效觀察[J].寧夏醫學雜志，2008，47（3）:235.

[8]余新良.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁及神經功能缺損的療效觀察[J].中國綜合臨床，2004，20（9）:12.

[9]劉光健，劉榮俊，王云甫，等.西酞普蘭和阿米替林治療腦卒中后抑郁臨床對照觀察[J].臨床精神醫學雜志，2006，16（3）:153.

[10]劉曉偉，王進良，戴 強.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁對照研究[J].臨床精神醫學雜志，2004，14（2）:80.

[11]孔永彪，宋艷萍.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁臨床觀察[J].臨床精神醫學雜志，2004，14（6）:366.

[12]張子平，謝元元，張 嫻.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁的有效性與安全性[J].中國誤診學雜志，2005，5（7）:1314.

[13]方永敏.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁對照研究[J].中國民康醫學，2010，22（2）:108.

[14]李學慧，孔慶簫.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁的臨床療效及安全性[J].中國現代藥物應用，2008，2（23）:70.

[15]潘淑先，張少麗，姜玉艷.西酞普蘭與阿米替林治療腦卒中后抑郁的對照研究[J].精神醫學雜志，2007，20（3）:169.

[16]王憲軍，彭海銀，王應芳.西酞普蘭與阿米替林治療腦卒中后抑郁的對照研究[J].中國行為醫學科學，2005，14（9）:808.

[17]董繼承，劉彩興，張正愛，等.西酞普蘭治療老年腦卒中后抑郁臨床對照研究[J].精神醫學雜志，2007，20（4）:235.

[18]薛小霞，魏曉艷，陳 娟.西酞普蘭治療卒中后抑郁對照分析[J].中國醫學創新，2010，7（20）:51.

[19]賈 宏.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁對照研究[J].中國臨床醫藥研究雜志，2004，（131）:12.

[20]趙松濤.西酞普蘭與阿米替林治療腦卒中后抑郁對照研究[J].臨沂醫學專科學校學報，2005，27（5）:13.

[21]那萬秋，陳小鄖.西酞普蘭與阿米替林治療腦卒中后抑郁的對照研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2007，28（8）:906.

[22]陳德香，范秀花.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁的臨床療效觀察[J].四川精神衛生，2009，22（1）:45.

[23]韓立波，張博愛，朱紅燦.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁障礙的對照分析[J].實用神經疾病雜志，2005，8（4）:32.

[24]魏 軍，安 震.西酞普蘭治療腦卒中后抑郁障礙的臨床觀察[J].齊齊哈爾醫學院學報，2008，29（24）:2984.

[25]龔廣厚，王曙光，姜 可.卒中后抑郁的相關因素及治療探討[J].中國廠礦醫學，2007，20（6）:619.

[26]Chen Y，Guo JJ，Zhan S，et al.Treatment effects of antidepressants in patients with post-stroke depression:a meta-analysis[J].Ann Pharmacother，2006，40（12）:2115.

[27]Robinson RG，Schultz SK，Castillo C，et al.Nortriptyline versus fluoxetine in the treatment of depression and in short-term recovery after stroke:a placebo-controlled，double-blind study[J].Am J Psychiatry，2000，157（3）:351.

[28]Zhang M.Major depressive disorder treatment guidelines in China[J].J Clin Psychiatry，2010，71（Suppl E1）:e06.

[29]Anderson IM.Selective serotonin reuptake inhibitors versus tricyclic antidepressants:a meta-analysis of efficacy and tolerability[J].J Affect Disord，2000，58（1）:19.