分子病理指導下腦惡性膠質(zhì)瘤個體化治療的臨床療效研究

王耀伍，尹春麗*，張志勇，張宏義，張 坤，廖 珩，張志民

（1.河北省唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)外科，河北唐山 063000；2.河北省石家莊以嶺醫(yī)院神經(jīng)外科，河北石家莊 050000）

分子病理指導下腦惡性膠質(zhì)瘤個體化治療的臨床療效研究

王耀伍1，尹春麗1*，張志勇1，張宏義1，張 坤1，廖 珩1，張志民2

（1.河北省唐山市工人醫(yī)院神經(jīng)外科，河北唐山 063000；2.河北省石家莊以嶺醫(yī)院神經(jīng)外科，河北石家莊 050000）

目的觀察對比在分子病理指導下腦惡性膠質(zhì)瘤的個體化治療與憑經(jīng)驗治療的臨床療效。方法選擇2008年1月—2010年1月憑經(jīng)驗治療的膠質(zhì)瘤患者60例為對照組，2010年1月—2012年1月在分子病理指導下治療的腦惡性膠質(zhì)瘤患者60例為治療組，根據(jù)WHO推薦標準分別觀察有效率、無進展生存時間及總生存時間，并進行統(tǒng)計學分析。結(jié)果治療組有效率為56.67%，對照組有效率為36.67%，2組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。第6周期末治療組的未進展存活率為86.67%，是對照組的1.24倍，2組差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。生存質(zhì)量（Kamofsky score，KPS）評分治療組平均值是（86.83±12.66）分，對照組是（74.02±11.81）分，2組之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結(jié)論分子病理指導下的個體化治療較憑經(jīng)驗治療有更高的有效率，生存時間長。

神經(jīng)膠質(zhì)瘤；藥物療法；治療結(jié)果

腦瘤中膠質(zhì)瘤最常見，占顱內(nèi)腫瘤的40%～50%，腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病率為3～6/10萬，年死亡例數(shù)達3萬。現(xiàn)階段惡性膠質(zhì)瘤治療策略仍是以外科手術(shù)最大限度的切除腫瘤組織，然后輔以放、化療的綜合治療。雖然惡性膠質(zhì)瘤的綜合治療已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，但是膠質(zhì)瘤治療的臨床效果仍然差強人意，其綜合治療后的平均存活時間僅為36～48周，2年存活率僅為8%～12%［1］。目前沿用的膠質(zhì)瘤分類方法為Kenehan分類系統(tǒng)和WHO分類系統(tǒng)［2］，但這2種經(jīng)典的分類方法只是簡單反映了膠質(zhì)瘤的惡性程度，卻不能較為準確地判斷膠質(zhì)瘤患者的預后及對化療藥物及放療的敏感度，所以傳統(tǒng)的膠質(zhì)瘤分類及根據(jù)此分類進行的憑經(jīng)驗制定的治療方案已經(jīng)不能滿足膠質(zhì)瘤患者的個體化治療的需要。分子病理學是近些年來在傳統(tǒng)的組織病理學的基礎上結(jié)合分子生物學及分子遺傳學的研究成果，并采用相關的分子物理和化學技術(shù)逐漸發(fā)展完善起來的。依據(jù)分子病理學的檢查結(jié)果，可以使臨床醫(yī)生了解膠質(zhì)瘤患者的分子病理學特征，相對于傳統(tǒng)的組織病理學，可以更加有針對性地選擇適合的治療措施，從而達到膠質(zhì)瘤的個體化治療，延長患者的生存期及提高患者的生存質(zhì)量［3］。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2008年1月—2010年1月憑經(jīng)驗治療的膠質(zhì)瘤患者60例作為對照組，男性30例，女性30例，年齡23～74歲，平均（48±10）歲。2010年1月—2012年1月在分子病理指導下治療的腦惡性膠質(zhì)瘤患者60例作為治療組，男性32例，女性28例，年齡21～75歲，平均（48±12）歲。所有入選病例均經(jīng)組織病理學檢驗，病理結(jié)果包括多形性膠質(zhì)母細胞瘤、間變性星形細胞瘤或間變少突膠質(zhì)細胞瘤；生存質(zhì)量（Kamofsky score，KPS）評分≥60分；肝腎功能無嚴重損害，血常規(guī)及心功能基本正常范圍；每位患者的頭顱MRI或強化CT中至少有一個長短徑可測量的病灶。

1.2 方法：全部患者均經(jīng)組織病理學檢查確認為惡性膠質(zhì)瘤，包括膠質(zhì)母細胞瘤49例，間變星形細胞瘤43例，間變少突細胞瘤16例及間變混合細胞瘤12例，Kenehan分級3～4級或4級。2組均行手術(shù)治療，并于術(shù)后行放化療。治療組除進行常規(guī)組織病理學檢查以外，還進行06-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉(zhuǎn)移酶（06-methylguanine DNA-transferase，MGMT）、拓撲異構(gòu)酶Ⅱ、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、Ki-67抗原、1p/19q等分子病理標記物檢查。治療組根據(jù)分子病理檢查結(jié)果選擇替莫唑胺同步放化療方案、替莫唑胺5/28單藥治療方案、替莫唑胺改良方案、PCV方案、鉑類為基礎的方案、亞硝脲類方案；對照組為傳統(tǒng)替莫唑胺單藥方案、亞硝脲類方案等。均完成至少6個療程用藥。研究期間無病例脫落。

1.3 治療效果評估

1.3.1 惡性膠質(zhì)瘤的客觀療效評定標準：依據(jù)頭顱MRI或強化CT檢查結(jié)果，評估2組病例在第2、3、6個療程末腫瘤客觀療效變化。采用WHO制定的實體腫瘤對治療敏感性的評判標準，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、病變進展。有效=完全緩解+部分緩解。

1.3.2 無進展存活率的計算：分別計算第2、3和6個療程末2組患者無進展存活率，進行統(tǒng)計學分析。無進展生存（progression free survival，PFS）定義為從用藥治療開始后，患者病情沒有進展且存活。

1.3.3 患者生活質(zhì)量評定：根據(jù)神經(jīng)學的檢查和機能狀態(tài)判定指標KPS評分評價［4］。KPS評分在80分以上為非依賴級，即生活自理；60～70分為半依賴級，即生活半自理；60分以下為依賴級。

1.4 統(tǒng)計學方法：應用Stata 12.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療后體積變化：治療組有效率為56.67%，對照組有效率為36.67%，治療組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 治療組和對照組療效比較

2.2 無進展存活率：治療組不同療程末的無進展存活率均高于對照組，尤其是第6療程的無進展存活率為86.67%，為對照組的1.24倍（P＜0.05）。見表2。

表2 治療組和對照組不同療程末無進展存活率比較

2.3 生活質(zhì)量：治療組KPS評分平均值為（86.83±12.66）分，對照組為（74.02±11.81）分，2組差異有統(tǒng)計學意義（t=5.73，P＜0.01）。說明治療組患者的臨床癥狀、體征及功能狀態(tài)的改善情況優(yōu)于對照組患者，治療組患者生活質(zhì)量優(yōu)于對照組。

3 討 論

膠質(zhì)瘤的發(fā)病機制目前未完全清楚。一般認為與遺傳、機體免疫功能失調(diào)和環(huán)境等綜合因素有關。近些年隨著膠質(zhì)瘤的分子病理學及腫瘤基因圖譜研究的進展，顯示膠質(zhì)瘤可能是一種基因病［5］，人體內(nèi)外的多種因素使抑癌基因與原癌基因失衡導致膠質(zhì)瘤的發(fā)生。眾多癌相關基因的相互影響，使細胞生長調(diào)節(jié)異常，細胞之間缺乏接觸抑制和細胞的遺傳不穩(wěn)定，最終影響了細胞周期的調(diào)控，細胞凋亡，促進腫瘤血管生成，跨膜信號轉(zhuǎn)導和DNA修復異常，最終導致了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展［6］。但是，腫瘤的發(fā)生和發(fā)展的細節(jié)還遠遠不清楚，腫瘤的發(fā)生發(fā)展不僅是單基因改變的結(jié)果，而是由眾多原癌基因和抑癌基因相互作用的結(jié)果，這也就為臨床分子病理的檢查提供了眾多的分子病理標記物，這些分子病理標記物對判斷腫瘤患者的預后、藥物的敏感性和耐藥性以及對放療的敏感性等提供了個體化治療的依據(jù)［7］。

本研究中應用的分子病理標記物有MGMT、EGFR、VEGF、Ki-67抗原、拓撲異構(gòu)酶Ⅱ及1p/19q等。

通過檢測膠質(zhì)瘤患者腫瘤MGMT的活性，可以了解腫瘤對烷化劑類化療藥物的敏感性，因為腫瘤細胞自身能夠修復被烷化劑破壞的DNA，而使這類患者對烷化劑化療藥物如替莫唑胺、亞硝脲類藥物效果不佳或產(chǎn)生耐藥性。這也是憑經(jīng)驗治療的對照組有效率較低、效果較差的原因。而治療組通過分子病理學檢測，了解了患者的分子病理學特征，如果顯示MGMT陽性，則采用改良的替莫唑胺治療方案，每天口服100mg，用21d，停藥7d或其他改良方案等［8］，或加用順鉑等細胞周期特異性化療藥物等。提高了MGMT陽性膠質(zhì)瘤患者的治療效果。

1p/19q聯(lián)合缺失的少突膠質(zhì)瘤患者，對放化療的敏感性都很強，而沒有1p/19q缺失的患者則不敏感，預后較前類患者明顯差，對判斷此類患者預后有指導意義。

EGFR基因位于染色體7p12，在高級別的星形細胞瘤中常見其功能增強，多形性膠質(zhì)母細胞瘤中有1/3EGFR活性增強［9］，EGFR的過度表達會導致腫瘤細胞對放療不明感［10］。EGFR受體拮抗劑作為分子靶向治療目前在膠質(zhì)母細胞瘤治療中越來越受到重視，并已在臨床有了一定的應用。Ki-67抗原活性表示腫瘤細胞核增值的程度，而Ki-67與其他分子病理標記物聯(lián)合應用，可以更好地判斷患者的預后［11］。

目前膠質(zhì)瘤的治療仍然是以手術(shù)治療為主，同時輔以放療和化療等綜合性治療。隨著對膠質(zhì)瘤發(fā)病機制及影響因素了解的深入，尤其是分子病理學的臨床應用，使得膠質(zhì)瘤患者的個體化治療成為可能。分子靶向治療為惡性膠質(zhì)瘤的治療帶來了新的希望，而分子靶向治療的基礎是分子病理學的應用。本研究將進一步篩選不同分子病理標記物及不同組合，并選擇適合該分子病理特征的治療方案。

［1］ RANDESAA，ERMANIM，BASSO U，et al.Temozolomide as a second-line systemic regimen in recurrenthigh-gradeglioma：a phaseⅡstudy［J］.Ann Onclo，2001，12（2）：255-257.

［2］ 王忠誠.神經(jīng)外科學［M］.武漢：湖北科學技術(shù)出版社，1998：391-394.

［3］ HOANG-XUAN K，IDBAIH A，MOKHTARIK，et al.Towards a molecular classification of gliomas［J］.Bull Cancer，2005，92（4）：310-314.

［4］ 章翔.神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤學［M］.北京，軍事醫(yī)學科學出版社，1999：192-195.

［5］ CANCER GENOME ATLAS RESEARCH NETWORK. Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways［J］.Nature，2008，455（7216）：1061-1068.

［6］ HEIMBERGER AB，SAMPSON JH.The PEPv III-KLH（CDX-110）vaccine in glioblastoma multiforme patients［J］.Expert Opin Biol Ther，2009，9（8）：1087-1098.

［7］ COLMAN H，ZHANG L，SULMAN EP，et al.A multigene predictor of outcome in glioblastoma［J］.Neuro-Oncology，2010，12（1）：49-57.

［8］ HEGIME，LIU L，HERMAN JG，et al.Correlation of O6-methylguaninemethyltransferase（MGMT）promoter methylation with clinical outcomes in glioblastoma and clinical strategies to modulate MGMT activity［J］.J Clin Oncol，2008，26（25）：4189-4199.

［9］ VERHAAK RG，HOADLEY KA，PURDOM E，et al.Integrated genomic analysis identifies clinically relevant subtypes of glioblastoma characterized by abnormalities in PDGFRA，IDH1，EGFR，and NF1［J］.Cancer Cell，2010，17（1）：98-110.

［10］ NORDEN AD，YOUNG GS，SETAYESH K，et al.Bevacizumab for recurrentmalignant gliomas：efficacy，toxicity，and patterns of recurrence［J］.Neurology，2008，70（10）：779-787.

［11］ PAULUSW.GFAP，Ki-67 and IDH1：perhaps the golder triad of glioma immunohistochemistry［J］.Acta Neuropathol，2009，118（5）：603-604.

（本文編輯：趙麗潔）

R739.41

B

1007-3205（2012）07-0820-03

2012-02-24；

2012-06-14

王耀伍（1975-），男，河北滄州人，河北省唐山市工人醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學碩士，從事神經(jīng)外科疾病診治研究。

*通訊作者。E-mail：chunli-yin@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.07.028