藥物性肝損傷臨床綜合分析和防范

李 學(xué)，李玉杰，李 瑩，李華琳，李劍鋒，王志明

（武警河北總隊(duì)醫(yī)院感染科，河北石家莊 050081）

藥物性肝損傷臨床綜合分析和防范

李 學(xué)，李玉杰，李 瑩，李華琳，李劍鋒，王志明

（武警河北總隊(duì)醫(yī)院感染科，河北石家莊 050081）

目的分析藥物性肝損傷的病因、臨床特點(diǎn)與發(fā)病規(guī)律等，促進(jìn)對(duì)該病的提早認(rèn)識(shí)和警醒。方法回顧性分析156例藥物性肝損傷患者的臨床特點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)和分析其用藥史、臨床表現(xiàn)、血液生化以及治療效果等相關(guān)因素，最后給予綜合判斷。結(jié)果導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥物種類和劑型很多，其中以中草藥最多，其次為抗結(jié)核藥物，與患者年齡、疾病類型、用藥時(shí)間以及并發(fā)其他疾病等相關(guān)，絕大多數(shù)治療預(yù)后較好。臨床表現(xiàn)以肝細(xì)胞損傷型多見，其次是膽汁瘀積型，混合型較少見。治愈131例，好轉(zhuǎn)21例，加重或未愈3例（其中癌變1例），死亡1例。結(jié)論中草藥和抗結(jié)核藥仍然是引起藥物性肝損傷的主要病因，藥物性肝損傷的主要臨床類型為肝細(xì)胞損傷型，雖然大多預(yù)后較好，但是臨床醫(yī)生必須在源頭上及各個(gè)環(huán)節(jié)高度警醒和充分重視，注意監(jiān)測(cè)肝功能，并嚴(yán)加防范。

肝病；藥用制劑；綜合預(yù)防

本文對(duì)我院收治的患者中發(fā)生藥物性肝損傷（drug induced liver injury，DILI）者的臨床資料予以整理分析，以期對(duì)其臨床特點(diǎn)和發(fā)病規(guī)律等加深認(rèn)識(shí)，防范DILI，提高用藥安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2002年1月—2012年1月我院收治的DILI患者156例，男性90例，女性66例，年齡14～76歲，平均（40±11）歲。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)患者用藥歷史、臨床癥狀和主要體征、輔助檢查及停藥后反應(yīng)等作出臨床綜合分析和判斷，按照具備如下第①項(xiàng)再加上②～⑦項(xiàng)中的任何2項(xiàng)即可予以診斷［1］。①用藥后1～4周（無絕對(duì)限定）發(fā)生肝功能損害；②初發(fā)癥狀有發(fā)熱、皮疹、瘙癢或黃疸等（＞2項(xiàng)）；③血象提示嗜酸性粒細(xì)胞比率＞6%或白細(xì)胞增加（盡早檢測(cè)）；④具備肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害或肝內(nèi)膽汁瘀積的病理或臨床征象；⑤藥物淋巴細(xì)胞刺激試驗(yàn)和皮膚試驗(yàn)陽性；⑥EB病毒、CMV病毒、皰疹病毒等和各種肝炎病毒學(xué)標(biāo)志物均為陰性，并且除外酒精性、自身免疫性以及肝內(nèi)占位性、遺傳代謝性肝臟病變，原有乙型肝炎或丙型肝炎病毒血清標(biāo)志物陽性、脂肪肝患者在用藥前檢測(cè)肝功能在正常值范圍內(nèi)；⑦偶然再次用藥又發(fā)生肝損傷。同時(shí)遵照世界衛(wèi)生組織所屬國(guó)際醫(yī)學(xué)科 學(xué) 組 織 委 員 會(huì)（ council for international organizations of medical sciences，CIOMS）推薦的DILI分型標(biāo)準(zhǔn)，丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）上升至正常上限2倍以上或ALT/堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）＞5為肝細(xì)胞型；ALT/ALP＜2為肝內(nèi)瘀膽型；ALT和ALP均升高＞2倍，ALT/ALP在2～5之間為混合型［2］。本文中有8例就診前即明確為藥物性肝損傷要求進(jìn)一步診治的患者。

1.3 研究方法：采用回顧性分析方法，查閱患者病歷，了解用藥史、導(dǎo)致DILI的藥物種類、過敏史、臨床表現(xiàn)、肝功能、血象、病原學(xué)標(biāo)志物、腹部B超、治療以及轉(zhuǎn)歸并進(jìn)行綜合分析匯總。

1.4 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：臨床治愈，臨床癥狀、體征完全消失或明顯緩解，肝功能恢復(fù)到正常值范圍內(nèi)；好轉(zhuǎn)，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能異常指標(biāo)較治療前下降50%以上；加重或未愈，臨床癥狀和體征無改善或加重，肝功能恢復(fù)不明顯，病情加重；死亡。

2 結(jié) 果

2.1 應(yīng)用藥物出現(xiàn)DILI的時(shí)間：應(yīng)用藥物到出現(xiàn)DILI或發(fā)病3～7d者18例，＞7～14d者46例，＞14～21d者66例，＞21～28d者24例，＞28d者2例。

2.2 導(dǎo)致DILI藥物情況：導(dǎo)致DILI的藥物有中草藥制劑65例（多為復(fù)方制劑），其中治療皮膚病尤其是牛皮癬中草藥者31例（19.9%），中藥保健品和減肥藥各17例（10.9%）；其次為抗結(jié)核藥物33例（21.1%，死亡1例）；其他依次為腫瘤化療藥物、抗菌素類、抗抑郁藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、降血糖藥物、抗甲狀腺藥物和降壓藥物。見表1。

2.3 DILI的臨床表現(xiàn)和分型：156例DILI患者中，肝細(xì)胞損傷型最多為99例（63.5%，死亡1例，診斷為急性肝衰竭），癥狀為乏力納差、血清ALT和膽紅素升高，其中無癥狀者31例（19.9%）；肝內(nèi)膽汁瘀積型40例（25.6%），表現(xiàn)為發(fā)熱、全身皮膚瘙癢、尿黃、黃疸和轉(zhuǎn)氨酶升高，部分白蛋白下降，其中10例無癥狀（6.4%）；混合型17例（10.9%），其中2例無任何臨床癥狀（1.3%）。所有患者中無癥狀者43例（27.6%）。見表1。

表1 導(dǎo)致DILI的藥物種類和肝損傷類型

2.4 治療和預(yù)后：137例患者診斷或考慮為DILI后立即停用所有的損肝或疑似損肝藥物，并給予保肝護(hù)肝以及對(duì)癥治療；19例應(yīng)用抗結(jié)核藥物但肝損傷較輕者在繼續(xù)抗結(jié)核治療基礎(chǔ)上加強(qiáng)保肝護(hù)肝和對(duì)癥治療。治愈 131例（84.0%），好轉(zhuǎn) 21例（13.5%），加重或未愈3例（1.9%，其中1例為藥物性肝硬化，1例因?yàn)殪o脈曲張長(zhǎng)期服用含有土三七的自制中藥丸引發(fā)肝區(qū)疼痛等最后確診為肝細(xì)胞癌，自動(dòng)出院失訪1例），死亡1例（0.6%，為抗結(jié)核藥物引發(fā)急性肝衰竭，經(jīng)內(nèi)科積極保肝護(hù)肝解毒救治及人工肝治療等無好轉(zhuǎn)，放棄肝移植，最終因多臟器衰竭死亡）。

3 討 論

在藥物應(yīng)用過程中，因藥物本身及代謝產(chǎn)物或由于特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷稱為DILI，亦稱藥物性肝炎或藥物性肝病，但是筆者認(rèn)為使用DILI的概念較客觀實(shí)際，它涵蓋了藥物性脂肪肝、藥物性肝炎、膽汁瘀積、藥物性肝硬化甚至藥物性肝癌等更多更全面的各種急慢性肝臟損傷的內(nèi)容。臨床上DILI可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命，需積極治療、搶救。DILI可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或患有嚴(yán)重疾病的患者；可發(fā)生在用藥過量時(shí)，也可發(fā)生在正常用量時(shí)。隨著人口老齡化社會(huì)的到來和現(xiàn)代疾病譜的變化，老年人器官功能減退，多種疾病并發(fā)，新藥包括生物制劑的不斷開發(fā)和臨床廣泛應(yīng)用以及聯(lián)合用藥等不斷增多，特別是非處方藥物種類不斷增多，患者自行服藥或隨意加大藥物劑量，使越來越多的患者面臨DILI的危險(xiǎn)，因此DILI已成為不容忽視的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。

DILI的臨床表現(xiàn)多樣，一般可分為急性和慢性。急性DILI是指第1次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷；發(fā)病2次以上或肝功能異常持續(xù)半年以上則為慢性DILI。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常有乏力、納差、黃疸、血清轉(zhuǎn)氨酶升高等表現(xiàn)，血清膽紅素升高和凝血酶時(shí)間延長(zhǎng)與肝損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。以過敏反應(yīng)為主的DILI還可以伴有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等表現(xiàn)。以膽汁瘀積為主的DILI表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢和血清堿性磷酸酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的增高。由于DILI的臨床表現(xiàn)無特異性，且無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，常容易被誤診為病毒性肝病或肝硬化，若能早期識(shí)別DILI，停用相應(yīng)肝損傷藥物后，病變常可逆轉(zhuǎn)［3］，因?yàn)橥Ｖ箲?yīng)用引發(fā)DILI的藥物就是最大也是最有效的治療手段之一。

據(jù)資料［4］統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)肝病中DILI的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病（包括酒精性及非酒精性），且呈逐年增加趨勢(shì)。但由于臨床表現(xiàn)不特異或較隱匿，常常不能被發(fā)現(xiàn)或不能被確診，除黃疸外，臨床癥狀往往是原發(fā)病所致，黃疸出現(xiàn)后才促使患者就診或引起臨床醫(yī)生重視。本文156例患者中無臨床癥狀者43例（27.6%），這也進(jìn)一步證實(shí)了DILI發(fā)病隱匿的重要特點(diǎn)，同時(shí)也說明肝臟代償功能極其強(qiáng)大。

目前我國(guó)對(duì)DILI尚無大規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查研究，其發(fā)病率和流行率很難確切統(tǒng)計(jì)，文獻(xiàn)報(bào)道多是顯性發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)。有研究［5］顯示中草藥制劑所致DILI占全部的4.8%～32.6%，本文DILI患者中草藥制劑導(dǎo)致計(jì)65例（41.7%），居首位，筆者認(rèn)為統(tǒng)計(jì)比例的差異和病例數(shù)量、病種、患者年齡、用藥局限以及臨床醫(yī)師不能按照中醫(yī)藥辨證論治基本特征使用中草藥以及受中草藥屬于天然藥物無不良反應(yīng)這些片面的傳統(tǒng)觀念誤導(dǎo)而誤用等有關(guān)，國(guó)外亦有草藥引起嚴(yán)重肝功能損害甚至死亡的報(bào)道［6-7］。中草藥的化學(xué)成分和藥理活性非常復(fù)雜，肝臟在清除和代謝這些化學(xué)物時(shí)可能導(dǎo)致?lián)p傷［8］。此外，機(jī)體對(duì)中草藥或其代謝產(chǎn)物的特異反應(yīng)性和過敏反應(yīng)有關(guān)，即通過免疫介導(dǎo)機(jī)制損害肝臟［9］。研究顯示中草藥所含的毒性物質(zhì)與其含有的生物堿、甙、毒蛋白、萜、內(nèi)酯以及金屬成分有關(guān)［10］。因此中藥應(yīng)用必須在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，科學(xué)正確合理地應(yīng)用，嚴(yán)格遵循中醫(yī)辨證施治的治療原則，依法遣方用藥，因人、因時(shí)、因證、因方用藥，提高用藥安全性，減少中藥所致DILI。結(jié)核藥物致DILI文獻(xiàn)報(bào)道較多，本文抗結(jié)核藥物致DILI 49例（31.4%，死亡1例），這是因?yàn)榇蠖鄶?shù)抗結(jié)核藥對(duì)肝臟均有一定損害，加之抗結(jié)核藥多需要聯(lián)合使用，增加了發(fā)生DILI的風(fēng)險(xiǎn)，如異煙肼、利福平與吡嗪酰胺聯(lián)用就比單獨(dú)應(yīng)用更易導(dǎo)致肝毒性［11］，而且多重耐藥性肺結(jié)核增多，使用藥物的劑量增大、種類增多，增加了肝損害的危險(xiǎn)性，這也與我國(guó)目前仍是結(jié)核病高疫情國(guó)家相符。

不同個(gè)體對(duì)藥物的耐受性及敏感性也有很大差異。有些藥物在代謝過程中會(huì)產(chǎn)生有毒或致癌的物質(zhì)，進(jìn)一步造成肝損傷，或原本不具抗原性的藥物，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化后形成具有抗原性的代謝產(chǎn)物，引起免疫性肝損傷；臨床上還有亞臨床性肝損傷，亦稱肝臟的適應(yīng)性反應(yīng)，其發(fā)生率遠(yuǎn)比有癥狀或黃疸的患者為高，其僅表現(xiàn)為血清ALT和（或）堿性磷酸酶水平輕微升高，一般不超過正常范圍上限3倍，常常自行回復(fù)，但如為特異體質(zhì)，繼續(xù)用藥有可能發(fā)生嚴(yán)重致命的不良反應(yīng)，細(xì)胞色素P450的代謝異常及其他因素可產(chǎn)生肝壞死，藥酶的誘導(dǎo)有時(shí)可造成DILI包括腫瘤［12］。本文中就有1例癌變患者和1例死亡患者，應(yīng)該引起臨床醫(yī)師足夠的重視和注意。

DILI是一大類醫(yī)源性疾病。除了從源頭上加強(qiáng)藥物監(jiān)管防止濫用外，臨床醫(yī)生對(duì)每個(gè)患者在藥物治療期間特別是應(yīng)用新藥時(shí)，要密切監(jiān)視各種藥物不良反應(yīng)，定期檢查血、尿常規(guī)和肝腎功能等；對(duì)既往有藥物過敏史或過敏體質(zhì)患者，用藥時(shí)更應(yīng)特別注意；此外，還應(yīng)考慮諸如新生兒、免疫缺陷綜合征、營(yíng)養(yǎng)障礙、酒精中毒、糖尿病、基礎(chǔ)性肝病以及肥胖等伴隨情況會(huì)增加對(duì)DILI的易感性，臨床用藥更要審慎。一旦出現(xiàn)DILI，應(yīng)立即停用相應(yīng)或可疑藥物或根據(jù)原發(fā)病情況決定是否減量，同時(shí)加強(qiáng)保肝護(hù)肝。對(duì)有DILI病史者，應(yīng)避免再次應(yīng)用相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物；即使是非處方藥和中草藥制劑也要咨詢藥師或中醫(yī)專科醫(yī)生辨證論治后再應(yīng)用，并嚴(yán)格遵從醫(yī)囑。

總之，DILI在所難免，而且臨床實(shí)踐中DILI診斷十分困難，至今依然沒有很好的確診方法和規(guī)范可靠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。DILI取決于2個(gè)因素，一個(gè)是藥物本身的肝毒性，另一個(gè)是機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)。DILI不僅是常見藥物不良反應(yīng)，也是“常見病”和“多發(fā)病”，涉及所有臨床科室的所有臨床醫(yī)生，所以臨床醫(yī)師要牢記“是藥三分毒”的古訓(xùn)，對(duì)患者悉心保護(hù)肝臟，辨證論治使用中草藥及合理使用西藥，選擇合理劑量、適應(yīng)證、療程和搭配等，否則藥物進(jìn)入人體后最先受到不良反應(yīng)損害的必然是肝臟（當(dāng)然也有少部分藥物主要是通過腎臟代謝，對(duì)肝臟影響相對(duì)較小）。臨床醫(yī)師特別是非內(nèi)科醫(yī)師或基層全科醫(yī)師要加強(qiáng)對(duì)DILI的預(yù)防、診斷、治療和預(yù)后的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)對(duì)藥物尤其是新藥知識(shí)的學(xué)習(xí)，提高認(rèn)知度和診斷率，要把藥物、遺傳背景和基礎(chǔ)疾病等結(jié)合起來分析和處理，對(duì)可能的DILI要盡早分析診斷、盡早檢測(cè)和監(jiān)測(cè)相關(guān)指標(biāo)、盡早停損肝或可疑損肝藥、盡早保肝護(hù)肝等綜合治療，必要時(shí)用藥同時(shí)即配合保肝護(hù)肝藥物，盡力避免DILI出現(xiàn)，這樣也利于保障原有疾病治療順利進(jìn)行。

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（本文編輯：趙麗潔）

R575

B

1007-3205（2012）11-1297-03

2012-03-29；

2012-06-09

李學(xué)（1965-），男，河北景縣人，武警河北總隊(duì)醫(yī)院主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事感染性疾病臨床診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.11.023