神經肽
——抑郁癥治療的新靶標

郭慶軍，尹 希（綜述），史海水（審校）

（1.河北醫科大學外科學總論教研室，河北石家莊 050017；2.河北醫科大學第四醫院功能科，河北石家莊 050011；3.河北醫科大學基礎醫學院生物化學與分子生物學教研室，河北石家莊 050017）

神經肽
——抑郁癥治療的新靶標

郭慶軍1，尹 希2（綜述），史海水3*（審校）

（1.河北醫科大學外科學總論教研室，河北石家莊 050017；2.河北醫科大學第四醫院功能科，河北石家莊 050011；3.河北醫科大學基礎醫學院生物化學與分子生物學教研室，河北石家莊 050017）

抑郁癥；應激；神經肽類；綜述文獻

抑郁癥是一種嚴重危及人類身心健康的精神疾病，主要表現為快感缺乏、興趣喪失，伴有焦慮、睡眠障礙等其他不同程度的心理和（或）軀體癥狀。抑郁癥發病原因復雜，癥狀多樣，發病機制至今未明［1］。神經肽（neropeptide）又稱作腦-腸肽（brain-gut peptide），是一類主要存在于中樞神經系統和外周的小分子活性多肽，扮演著神經激素、神經遞質、細胞因子和生長因子等多種角色，廣泛參與應激反應、睡眠、情緒、痛覺、學習與記憶、免疫乃至神經分化和發育等生理病理過程［2］。以神經肽作為靶點進行抗抑郁治療有望突破現有抗抑郁藥物的局限性，成為抑郁癥發病機制研究和開發新型抗抑郁藥物的重要方向。

1 抑郁癥的發病機制

抑郁癥癥狀多變、病因復雜。目前認為，抑郁癥發生是遺傳因素和環境因素共同作用的結果，環境因素起著“扳機”的作用，抑郁癥患者發病前大多有重要的生活事件。動物實驗研究［1］表明，早期負性生活事件、不良經歷（應激、母愛剝奪、饑餓等）均能誘發抑郁癥。抑郁癥涉及包括海馬、皮層、杏仁核、下丘腦等多個腦區，共同組成了情緒調節的神經回路。

抑郁癥的發病機制存在多種假說，主要包括神經元再生損傷假說、神經生長因子假說、下丘腦-垂體-腎上腺軸負反饋失調假說等。現有假說從不同層次、不同側面解釋了抑郁癥的發生，但均不能全面闡述該病的發病機制：一方面，應激引起下丘腦-垂體-腎上腺軸活性增加和海馬腦區神經營養因子損傷，進而引起海馬神經發生損傷，誘發抑郁樣行為；另一方面，長期抗抑郁藥物、運動、電驚厥療法（electro convulsive treatment，ECT）等通過改善海馬神經營養因子損傷、促進海馬神經發生，逆轉抑郁樣行為（圖1）。目前抑郁癥治療主要以藥物為主，盡管已有的抗抑郁藥物治療能緩解抑郁癥狀，但仍存在很大局限性，主要包括起效時間延遲（數周甚至數月）、不良反應大、斷藥后病情易復發和長期應用易產生耐受性等。開發快速、高效、安全的新型抗抑郁藥物成為國內外研究的難點，內源性活性分子、細胞膜受體、胞內信號分子等成為研究靶標［3］。

圖1 應激誘導的抑郁行為發生機制示意圖［4］

2 抑郁癥相關的神經肽

神經肽，作為一類內源性小分子活性肽，在體內發揮廣泛而又重要的調節作用，主要包括學習、記憶、情緒、應激反應、睡眠、攝食、免疫等，與抑郁癥的發生發展關系密切［5-6］。

2.1 促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropinreleasing factor，CRF）：CRF是41肽，在下丘腦室旁核的小細胞含量最高，視上核、視交叉上核、視前核、乳頭體核、室周核、弓狀核和室旁核的大細胞部分以及大腦皮層、海馬、小腦、丘腦、腦干中縫核和藍斑也存在CRF表達［7］。童年時期的不幸經歷如受虐或被忽視，成年后CRF水平較正常者高，且對抑郁癥的易感性增加。抑郁癥患者腦脊液中CRF的含量高于正常者，抑郁癥患者的CRFmRNA表達也比正常人多，經抗抑郁藥治療后，隨著抑郁癥狀的改善，腦脊液中CRF水平趨于正常。抑郁患者CRF神經元數量以及CRFmRNA表達均較高，提示抑郁癥患者HPA軸功能異常。

2.2 促腎上腺皮質激素（adrerrmrticotropic hormone，ACTH）：ACTH是腺垂體分泌的39肽肽類激素，抑郁癥小鼠模型出現HPA軸持續活化現象，在長期活化過程中，ACTH對外源CRF的反應顯得很遲鈍，這是抑郁患者HPA軸異常的表現之一。Young等［8］報道，阻斷腎上腺可的松分泌的藥物可以使該反應恢復，說明ACTH分泌遲鈍可能是皮質酮水平升高所致，也可能是長期的CRF功能亢進導致了CRF受體功能下降。

2.3 神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）：NPY是36肽，由于該肽類僅在神經元中表達且末端為酪氨酸（編碼氨基酸的首字母為Y），故而得名。NPY主要分布在邊緣系統和神經內分泌系統，以海馬內濃度最高。NPY在邊緣系統具有控制情緒整合的作用［9］。抑郁癥患者腦脊液中NPY的濃度明顯降低。抑郁癥大鼠海馬NPY表達下降。應用抗抑郁藥可明顯提高額葉和下丘腦NPY濃度。鋰鹽、抗抑郁劑或電休克處理后，正常大鼠紋狀體NPY濃度及其mRNA水平也相應增加。抗抑郁藥氟西汀引起NPY濃度增加的作用與NPY受體Y1有關，而與Y2無明顯關系。腦室注射NPY能夠降低強迫游泳實驗中小鼠的不動時間，具有顯著的抗抑郁樣作用。抗抑郁藥物和NPY可能通過共同的通路介導抗抑郁效應，提示NPY系統作為應激相關的焦慮和抑郁治療的潛在靶標［10］。

2.4 甘丙肽（galanin，GAL）：甘丙肽是由29～30個氨基酸殘基組成的多肽，因其分子結構中N末和C末端分別由甘氨酸和丙氨酸殘基組成而得名。GAL廣泛存在于人和哺乳動物的胃腸道等外周神經系統、中樞神經系統和內分泌系統。表達GAL的中樞神經系統包括下丘腦、海馬、杏仁核、中縫背核、前腦基底皮層、室下帶、嗅球以及脊髓背根神經節等。GAL與5-羥色胺和NE神經遞質系統共定位，并對后兩者進行調節。GAL受體包括GALRl、GALR2和GALR3，主要定位于下丘腦、中縫背核和藍斑。GAL通過其受體介導而廣泛參與認知、記憶、痛覺、情緒、攝食活動、神經內分泌調節以及神經性障礙等。

關于GAL的功能研究存在差異腦室或腹側背蓋區注射GAL能顯著增加強迫游泳實驗中的大鼠不動時間，前者致抑郁效果可被GAL非選擇性受體拮抗劑阻斷。GAL的致抑郁作用可能與其抑制中腦邊緣多巴胺神經元活性進而降低伏隔核多巴胺釋放有關。刺激GAL1或GAL3受體也可引起抑郁樣行為，GAL3拮抗劑SNAP37889可降低強迫游泳實驗中大鼠的不動時間，增加游泳時間。而腹腔注射GAL非肽類激動劑galnon能夠降低強迫游泳實驗中的不動時間，表現出抗抑郁作用。Christianse等［11］發現電驚厥刺激能影響小鼠不同腦區GAL及其受體的表達。靜脈給予GAL具有快速抗抑郁效果，并且能增加快動眼睡眠的潛伏期。

2.5 P物質（substance P）：P物質是11肽，與神經激肽A、神經激肽B共同組成哺乳動物的速激肽家族，通過G蛋白偶聯速激肽受體廣泛參與炎癥、疼痛、消化道和呼吸道功能調節、應激等生理病理過程。重癥抑郁患者腦脊液中P物質含量增加；動物研究［12］提示，持續阻滯激肽受體可增強5-羥色胺及NE神經傳遞功能，這種作用很可能與其抗抑郁作用有關。

2.6 精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）：AVP是第1個被發現的環肽，含有9個氨基酸殘基，主要分布于下丘腦視上核和室旁核的大細胞性神經元以及室旁核的小細胞性神經元，從大細胞性神經元合成的AVP可經過垂體前葉釋放入血，通過體循環調節外周系統。AVP的主要通過協同CRF作用易化ACTH調節HPA軸的功能，室旁核AVP能神經元與精氨酸加壓素參與情緒和社會行為的調節，主要包括攻擊、社會行為、記憶、應激、焦慮和抑郁等行為。抑郁癥患者血中AVP含量升高，這種升高能夠被抗抑郁藥物治療所逆轉。抑郁癥患者下丘腦室旁核增多CRF釋放神經元中AVP表達神經元也顯著增加。不同腦區（杏仁核、側間隔）急性給予或長期腹腔注射AVP1b受體拮抗劑（SSR149415）均能夠顯著降低強迫游泳測試中大鼠的漂浮不動時間。2.7 催產素（oxytocin）：催產素是由下丘腦室旁核（paraventricular nucleus，PVN）和視上核（supraoptic nucleus）大細胞性神經元分泌的包含9個氨基酸殘基的環肽，下丘腦腦區神經元投射非常廣泛，可投射到包括海馬、丘腦、杏仁核和中腦的藍斑核（locus coeruleus）和脊核（raphe nucleus）。重性抑郁患者腦脊液中催產素水平增加，而外周血中催產素水平差異無統計學意義，每天鼻吸催產素能顯著改善抑郁癥狀［13］。重性抑郁患者血中催產素水平與其焦慮評分呈負相關。催產素與抑郁癥之間存在關聯，給予動物應激知覺刺激能增加血中和腦脊液中催產素含量，而急性腹腔注射0.25～1.0mg/kg催產素能顯著降低強迫游泳中大鼠的漂浮不動時間。慢性給藥表現出更強的藥效，利用習得性無助模型，連續8d 0.5mg/kg腹腔注射具有顯著的抗抑郁效果。中樞或系統給予催產素能顯著降低小鼠懸尾不動時間，但這種效應不能被催產素受體抑制劑WAY-162720抑制，而催產素受體激動劑能明顯減輕動物焦慮行為。和野生型小鼠相比，心理應激能更顯著增加催產素基因敲除小鼠的焦慮行為［14］。

2.8 瘦素（leptin）：瘦素又叫消脂素，是一類由肥胖基因編碼的肽類激素，相對分子質量為16 000，主要由脂肪細胞表達，能夠通過特定的滲透機制穿越血腦屏障發揮其中樞調節作用。瘦素通過不同組織表達的多種形式的瘦素受體，向中樞和外周多個位點傳遞信號，與下丘腦-垂體-靶腺軸組成閉合的雙向環路參與機體多種生理功能和代謝通路的調節。除白色脂肪組織外，腦組織也是瘦素合成的場所之一，瘦素作為神經肽可以在中樞神經系統合成和釋放，以負反饋的方式調節神經元的興奮性和突觸功能。Gayza等［15］通過建立慢性應激大鼠模型，發現長期慢性應激可降低大鼠血中瘦素水平，外周和中樞給予瘦素可以逆轉由CUS導致的快感缺失、行為絕望和神經再生的損傷。前腦谷氨酸能神經元介導了瘦素抗抑郁的作用過程［16］。

2.9 促食素（ghrelin）：促食素是28肽，主要是由胃腸內分泌細胞合成，促食素可以通過活化生長激素促泌素受體（growth hormone secratgogue receptor，GHSR）誘導潛在的攝食行為。其受體廣泛分布于下丘腦、垂體、海馬、腹測被蓋區、黑質（substantia，SN）、背縫神經核等。促食素廣泛參與了學習記憶、獎賞與動機、焦慮、抑郁和神經保護作用的調節［17-18］。抑郁癥患者血中促食素水平下降，西酞普蘭治療能增加抑郁癥患者血中促食素水平。Lutter等［19］利用EPM和FST動物模型研究發現，采用皮下注射促食素或者熱量攝入限制的方法能產生抗焦慮和抑郁效果，長期社會失敗應激（chronic social defeat stress，CSDS）能增加促食素的水平，Ghsr基因敲除小鼠表現為對慢性應激的反應增強，提示促食素與慢性應激誘發的抑郁癥的發生發展密切相關。

2.10 阿立新（orexin）：最早被認定為是兩類孤兒G蛋白耦聯受體的配基多肽，主要由肽段裂解翻譯后加工修飾而成。該家族主要包括2個成員，orexin-A（OX-A）、orexin-B（OX-B）。臨床研究表明，重癥抑郁患者腦脊液中orexin含量降低［20］。在強迫游泳大鼠試驗中，腦室內注射OX-A具有抗抑郁樣作用，這種作用可能與其促進海馬齒狀回神經元細胞增殖有關［19］。長期社會失敗應激通過表觀遺傳機制下調orexin前體蛋白mRNA表達［21］。

2.11 其他：除上述外，生長抑素，膽囊收縮素，β-內啡肽，孤啡肽，血管生長因子、表皮生長因子、血管表皮生長因子等與抑郁癥密切聯系［22-23］。

3 展 望

盡管已有充足的證據表明神經肽在抑郁癥發病過程中發揮重要作用，以神經肽為靶點的抗抑郁藥物開發業已展開，但問題依然存在：①某些神經肽對抑郁癥發生發展的研究結果不一致；②神經肽與5-羥色胺、NE等神經遞質的關系仍不完全清楚；③與抑郁癥關系密切的新的神經肽及其功能需要明確；④神經肽參與抑郁癥發生尤其是發揮快速抗抑郁作用的分子機制亟待闡明。以上問題的解決，對于揭示抑郁癥發生本質和開發高效、快速的新型抗抑郁藥物至關重要。

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（本文編輯：劉斯靜）

R749.42

A

1007-3205（2012）08-0985-04

2012-02-22；

2012-05-15

郭慶軍（1981-），男，河北滄州人，河北醫科大學助教，醫學學士，從事外科學總論教學研究。

*通訊作者。E-mail：shshhdsh@163.com

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.08.046