關注糖尿病性骨關節炎

弗朗西斯

簡介

骨關節炎（OA）是世界上導致肌肉骨骼活動障礙的主要原因之一，而衰老與肥胖是OA的兩個最主要的危險因素。鑒于目前衰老與肥胖人群數量的急劇增加，骨關節炎在未來幾十年里的高發病率是可以預見的，這就意味著需要全關節置換的患者會急劇增加，這無疑會對社會造成沉重負擔。由于目前還沒有藥物能有效的根治骨關節炎，因此，任何有效的預防措施都會極大的改善患者的生活質量，同時也能減輕社會負擔。而對疾病危險因素的準確界定能讓醫務人員將防治信息更好、更個體化地傳遞給患者。目前，文獻里將骨關節炎主要分為以下幾個類型：老年性骨關節炎、創傷后骨關節炎、激素紊亂性骨關節炎、遺傳性骨關節炎、代謝性骨關節炎。

代謝性骨關節炎是最近才被劃分出來的，因為近來有數據表明，在超重/肥胖患者的非負重關節，骨關節炎的發病率也在不斷增加，過勞機械損傷顯然解釋不了這種現象，而一種由脂肪組織產生的叫做脂肪因子的細胞因子進入了我們的視野，它似乎與這一現象相關。另外，最近的流行病學研究顯示在代謝綜合征人群里，骨關節炎的發病率顯著上升，這也進一步加強了這個假說。代謝綜合征，又被稱作X綜合征，是一種包括多種心血管事件獨立危險因素的代謝紊亂癥候群，包括胰島素抵抗（2型糖尿病、空腹血糖受損、糖耐量減低)，加上以下任意2種情況：高血壓、高甘油三酯血癥、高密度脂蛋白減少、肥胖、蛋白尿。在工業化國家，糖尿病患者估計達到了總人口的10%，而在一些地區，因為社會、環境、遺傳因素的相似，糖尿病通常和肥胖一同出現。因為肥胖是代謝綜合征的表現之一，本身也是膝關節骨關節炎的一個很強的危險因素，所以要證明代謝綜合征和骨關節炎之間的關系是一個極富挑戰性的工作。然而，大量證據表明骨關節炎是遺傳性代謝紊亂的一個表現，在遺傳性代謝紊亂中，多種互相關聯的代謝因素都能促進骨關節炎的進展。一個從普通美國人群中抽樣的邏輯回歸分析評價了代謝綜合征和人口加權變量的關系，結果很有趣，59%的骨關節炎患者合并有代謝綜合征，而在不患骨關節炎人群中，僅有23%的人有代謝綜合征。代謝綜合征包含的5個獨立心血管危險因素中，每一個的發病率都在骨關節炎患者中明顯升高（就算肥胖被控制了，這種聯系仍然存在）。在這個研究中，值得注意的是，在對照人群中發病率只有13%的糖尿病在骨關節炎患者人群中上升到了30%。糖尿病獨立于肥胖以外的致骨關節炎作用機制仍然不清楚。

表1 骨關節炎與糖尿病的橫斷面研究

流行病學數據

第一篇描述了骨關節炎與糖尿病關系的論文發表于1961年(表1)，作者對比了30例糖尿病患者和30例對照者的6個解剖學部位影像學確診的骨關節炎的發病數，這兩者的相關性在足和膝關節有統計學差異。有學者在809個因為骨關節炎進行膝或髖關節置換術的患者中，根據非胰島素依賴型糖尿病發生與否來研究骨關節炎的表現形式。非胰島素依賴型糖尿病患者更容易有雙側骨關節炎(校正OR 2.2，95%CI 0.8～6.4)?？赡苁菙祿y計上的原因，全身性的骨關節炎與非胰島素依賴型糖尿病在此研究中沒有見到聯系。一項關于空腹血糖濃度(FPG)與骨關節炎損害部位在臨床、病理和流行病學之間的關系的研究評價了1,026例患者，骨關節炎患者的平均FPG(99±22.2 mg/dl)明顯高于(P＜0.01)普通對照人群的平均FPG(88±19.9mg/dl)。有趣的是，非胰島素依賴型糖尿病患者的紅細胞沉降率(P＜0.01)與靜息痛指數(P＜0.02)更高。共有1,003名45～64歲Chingford女性完成了心血管事件危險因素問卷調查，對任意膝蓋的膝骨關節炎，與變量顯著相關的是血糖升高（OR 1.95，95%CI 1.08～3.59)與膽固醇升高（OR 2.06，95%CI 1.06～3.98)。最近的一項研究旨在驗證血管內皮細胞粘附因子1是否能作為嚴重膝或髖關節骨關節炎的預測指標。作者對比了1990～2005年間60名因嚴重骨關節炎行關節置換術患者與852名未行關節置換術患者，雖然沒有討論，在文中可以看出非胰島素依賴型糖尿病發病率在關節置換患者中有上升趨勢(18.3%vs 6.3%)，但沒有統計學意義(P=0.06)。一項陰性對照研究顯示，空腹血糖受損或非胰島素依賴型糖尿病與骨關節炎關節置換無關，相反的是，另外一項研究顯示，這兩者之間有聯系趨勢，只是沒有達到統計學意義。

根據這些病例對照研究，我們不能確切的得出糖尿病或高血糖是骨關節炎的獨立危險因素這個結論，因為如年齡、體重、活動度等許多潛在混雜因素對結果都存在影響。但是，通過這些研究，也可能給我們提示了糖尿病或高血糖和骨關節炎之間是有聯系的。

體外實驗數據

軟骨細胞能感受軟骨基質、滑液和較少程度的軟骨下骨里的葡萄糖濃度，并以此為葡萄糖來源進行糖酵解。通過感受葡萄糖濃度，軟骨細胞調節其細胞內代謝對外界做出相應的應答。軟骨細胞表達多個亞型的葡萄糖轉運體 (GLUT）/SLC2A 家族，葡萄糖/多元醇轉運體是葡萄糖利用的第一個限速酶。其中葡萄糖轉運體-1尤其重要，它同時受同化和分解代謝的刺激。但是，關于細胞外高糖濃度對關節軟骨細胞功能作用的研究還很少。高血糖減少脫氫抗壞血酸運輸到軟骨細胞內，它可能會阻礙Ⅱ型膠原的合成，高血糖癥同時增加活性氧（ROS）的形成，活性氧是已知破壞軟骨的主要有害物質。有趣的是，正常軟骨細胞可以將其胞內葡萄糖濃度控制在一定的范圍內，骨關節炎軟骨細胞卻無法在高糖環境下下調其胞內葡萄糖濃度，反而積累更多的葡萄糖和生產更多的活性氧成分。

增多的糖基化終末產物（AGEs），即由于高血糖，蛋白質與脂肪的非酶促糖基化和氧化產物，累積于多個糖尿病組織（如血管）中。同樣，糖基化終末產物累積在老化與患骨關節炎的軟骨中，會導致軟骨基質變得僵硬，對機械應激更加敏感。在它對軟骨基質的毒性作用中，糖基化終末產物也可以與其膜受體結合，此受體在許多細胞類型包括軟骨細胞上均有表達。糖基化終末產物一旦與其受體結合，一系列下游信號通路即被激活，這些信號通路的激活可使促炎癥因子以及促分解介質過表達，使一些軟骨細胞分化表型發生變化。據我所知，到目前為止，沒有實驗研究評估過糖尿病軟骨（不論是人類還是動物）與正常軟骨相比，糖基化終末產物形成水平的差異。然而，認為糖尿病軟骨基質中的葡萄糖濃度增加將導致相同的有害結果是合理的。

體內實驗數據

在公認的模擬1型糖尿病的鏈脲霉素誘發糖尿病大鼠模型中，軟骨對胰島素樣生長因子-1(IGF-1）的同化作用存在抵抗，這種情況經垂體切除術后得到緩解，這表明在組織級別代謝障礙的存在。在此模型中，值得注意的是70天后，滑膜有重度重構和膠原沉積。

人體研究數據

肌肉運動及感覺功能障礙可能是關節損傷的發病機制中的重要因素。被廣泛接受的是，骨關節炎患者局部受累關節有肌肉的損傷和振動覺喪失。有趣的是，此神經功能障礙存在于至少是髖關節骨關節炎患者的局部和全身，表明周圍神經系統病變的普遍化。糖尿病神經病變主要有兩個表現。首先是夏科氏關節，一種罕見但極具破壞性的并發癥，它可導致關節畸形，最終導致截肢或繼發骨關節炎。第二種主要是對稱的、主要累及感覺神經的多神經病變，往往伴隨著自主神經病變。后一種糖尿病神經病變可能就是先前提到的導致肌肉萎縮和關節松弛的骨關節炎的周圍神經病變。我推測這種糖尿病引發的外周神經受損可能是糖尿病患者更易患骨關節炎的危險因素。

糖尿病最初被認為是一種非炎癥性疾病。但是，我們現在知道，高血糖可以觸發低水平的全身性炎癥反應，這解釋了為什么在糖尿病患者中發生心血管事件的風險增加。全身炎癥反應和軟骨丟失有關。雖然代謝綜合征是一個眾所周知的溫和的全身性炎癥反應，我推測單獨的高血糖癥所引起的全身性炎癥也可能影響骨關節炎的進展。

圖1 糖尿病性骨關節炎的一般表現

鑒于這些強有力的骨關節炎和糖尿病相關性的研究（圖1），現在是時候鼓勵科學界進行前瞻性研究確認或否認這種假說。體外和體內的實驗應該被設計，以便更好地了解這兩種疾病的潛在相互作用的機制。這些臨床和實驗研究也將有助于解釋1型和 2 型糖尿病是否會增加骨關節炎發生風險。最后，通過更好地了解糖尿病誘發的骨關節炎與其他情況導致的骨關節炎，制定出個體化的預防和治療方案。

假說：高血糖癥是骨關節炎關節退化的主要誘因。內環境葡萄糖濃度升高通過增加糖基化終末產物的形成可以改變軟骨基質，繼而，激活軟骨細胞和滑膜細胞產生促退化和促炎性介質，降低軟骨下骨質量。軟骨細胞表面葡萄糖轉運體功能的改變參與了軟骨持續損害的過程。此外，高血糖癥誘導的全身性炎癥反應加劇了骨關節炎的進展。最后，高血糖癥的神經毒性導致神經肌肉萎縮，也將因為不能固定關節而使骨關節炎惡化。

研究目標

● 非胰島素依賴型和胰島素依賴型糖尿病患者的骨關節炎流行病學趨勢是什么？

● 胰島素是軟骨退化的潛在保護因素嗎？

● 糖尿病誘發的骨關節炎表型的特征是什么？

● 抗糖尿病藥物能用于骨性關節治療嗎？（如過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動劑等）。