糖尿病黃斑水腫治療的新途徑

邦戴羅 等

糖尿病黃斑水腫是導致糖尿病患者視力減退的主要原因，可發生在糖尿病視網膜病變的任何階段。如果得不到及時治療，超過50%的患者兩年內將會失去兩行以上的視力。隨著世界范圍內糖尿病患者日益增多，糖尿病黃斑水腫患病率也有上升的趨勢，已經成為工作年齡人群致盲的重要原因，給患者和社會造成了沉重的負擔。

在過去幾十年中，基于大規模臨床試驗研究，激光光凝術被認為是糖尿病黃斑水腫標準的治療方法。激光光凝術的方式有：局灶性、格柵樣和改良的格柵樣光凝，直接光凝治療局灶性熒光素滲漏灶；格柵樣光凝治療彌漫水腫增厚的視網膜。相比于單獨應用改良格柵法，格柵樣光凝術治療彌漫水腫增厚視網膜在改善視力方面和減輕斑點厚度方面優越性更為突出。在糖尿病視網膜病變早期的治療研究（ETDRS），主要納入因糖尿病黃斑水腫出現視力受損的患者，結果顯示，與延遲治療相比，激光治療可以使視力下降15個字母的相對危險降低50%。最近一項試驗研究顯示，根據ETDRS研究結果，接受激光治療的患者視力僅提高了0.9個字母或3個字母。美國糖尿病視網膜病變臨床研究網絡（DRCR.net）開展的研究顯示，接受激光治療的患者中小部分（21%）兩年后視力可增加15個字母，表現為延遲效應。因此，對糖尿病黃斑水腫患者來說，預防視力進一步減退是極其重要的。而且，更重要的是，目前尚無一種治療手段能夠恢復糖尿病黃斑水腫視力減退患者的視力。

隨著對糖尿病黃斑水腫的生理病理機制的深入研究，市面上涌現很多新藥，比如血管內皮生長因子藥物，主要針對血管內皮生長因子，后者具有顯著的促血管內皮細胞增殖和血管滲漏作用。在糖尿病視網膜病變中，血管內皮生長因子是導致BRB破壞的最主要因素。在糖尿病黃斑水腫患者的玻璃體中血管內皮生長因子表達顯著升高，使視網膜通透性增加。目前，常見的抗血管內皮生長因子藥物有阿普西柏、哌加他尼鈉和貝伐單抗（該藥尚未批準玻璃體內注射），部分臨床試驗證實這些藥物可以改善最佳矯正視力，但是由于臨床試驗有限，因此，還有待進一步證實。

最近，歐洲藥品管理局批準新藥雷珠單抗用于治療糖尿病黃斑水腫引起的視力減退，該藥受體結合部位為血管內皮生長因子A(VEGF-A)，這一舉動得到了RESTORE和RESOLVE兩大臨床試驗的支持。

新的指南建議在審查藥物時，要充分考該藥物的可用性以及如何將其納入糖尿病黃斑水腫的治療路徑中。最近，諾華制藥公司出資召開了一個專家小組會議，旨在探討糖尿病黃斑水腫可用的治療方案，其中，涉及了雷珠單抗治療由疾病引起的視力減退的臨床試驗證據。會議中制定推薦的治療方法，除了提供最可能的視力結局，同時還保持了原有的治療方案。值得一提的是，上述治療方案大多基于雷珠單抗一年和兩年的研究數據。

迄今為止，RESOLVE和READ-2兩個Ⅱ期試驗研究以及RESTORE和DRCR.net protocol I兩個Ⅲ期試驗研究，共納入1,313名糖尿病黃斑水腫患者，完成了對雷珠單抗的全部研究。

糖尿病黃斑水腫治療建議

就糖尿病黃斑水腫的治療而言，實施激光光凝治療的目的是為了更好地維持視力的穩定。而與其他手段相比，新藥雷珠單抗更具優勢，它除了可以改善或恢復患者的視力，還可以穩定視力并預防視力的再次下降。

糖尿病黃斑水腫的治療路徑

糖尿病黃斑水腫推薦的治療方法主要涉及黃斑中心（見圖）。對于未涉及黃斑中心或不存在視力減退的糖尿病黃斑水腫尚無新的推薦治療方法，治療過程中，需要借助ETDRS研究的指導。指南建議，雷珠單抗單藥治療主要用于涉及黃斑中心的糖尿病黃斑水腫引起的視力減退。為此，在使用該藥時，首先要排除引起視力減退的其他潛在因素，比如：視網膜前膜、玻璃體黃斑牽引、黃斑缺血以及如白內障或青光眼等其他疾病。

1年研究數據顯示，激光與雷珠單抗聯合治療不會給患者帶來不良反應，但也沒有額外益處。研究過程中，加入激光治療是出于醫生的慎重考慮。

眾所周知，糖尿病發病機制比較復雜，涉及很多因素，因此，在糖尿病治療過程中，為了更好的控制疾病，患者應該努力實現糖化血紅蛋白、血脂以及血壓的最佳水平。臨床實踐證實，強化血糖和血壓控制可以降低具有臨床意義的黃斑水腫的發展。在某種程度上，積極控制糖尿病的多種致病因素，可以降低未實施醫療干預的情況下僅為輕微糖尿病黃斑水腫患者的視網膜增厚和提高視力。

目前，噻唑烷二酮類是糖尿病治療的常見藥物，如使用不當會導致患者出現液體潴留。研究顯示，這一不良反應可能與糖尿病黃斑性水腫有關。有報告表明，停用噻唑烷二酮類藥物會導致糖尿病黃斑性水腫復發。盡管二者的相關性尚未確定，但目前指南建議糖尿病黃斑性水腫患者禁用噻唑烷二酮類藥物。對于視網膜前膜或黃斑受到增生纖維組織牽拉的糖尿病黃斑性水腫可以選擇手術治療。

圖表中推薦的治療方案并未納入增殖期視網膜病變。然而，為了避免引起纖維化和瘢痕形成，建議糖尿病黃斑水腫合并增殖期視網膜病變的患者慎用抗血管內皮生長因子藥物。

雷珠單抗治療推薦

單藥和聯合用藥治療的對比

雷珠單抗單藥治療已成為糖尿病黃斑水腫所致視力減退的首選方案。該藥聯合激光治療的作用尚不清楚。RESTORE研究顯示，與雷珠單抗單藥治療相比，雷珠單抗聯合激光治療并未改善治療結局。據分析，聯合激光治療的主要目的是為了減少雷珠單抗的注射劑量，READ-2和DRCR.net兩年的研究結果為這一做法提供了證據支持。激光治療對視力改善需要一個漫長的過程，因此，需要長期的數據才能夠確定激光聯合雷珠單抗是否可以改善患者的視力和生活質量，目前還需以臨床判斷為主。

注射頻率和監測

目前，推薦雷珠單抗的常規用法為：每月1次，每月進行視力監測，直到視力穩定，即至少連續兩個周期視力保持不變或達到正常視力。當患者視力穩定時，可停用雷珠單抗。迄今為止，尚無證據顯示，治療時，按照該藥的推薦劑量連續使用三個周期能否改善患者視力。不過，建議按月繼續監測視力。當糖尿病黃斑水腫導致視力進一步減退時，應重新注射雷珠單抗，直到視力再次穩定。

在臨床實踐中，雷珠單抗的使用還要根據光學相干斷層掃描（OCT）結果和視力減退程度而定。OCT是一種很先進的設備，不但可以監測糖尿病黃斑水腫的發生，還可明確患者視力減退的原因是否歸因于糖尿病黃斑水腫。不過，當出現不明原因的視力減退及某些特殊情況時，還需進行熒光造影。

除了上述推薦以外，雷珠單抗第一年的注射頻率還可參考RESTORE研究，規定一年的注射頻率為7次，即前6個月注射5次，后6個月注射2次。在第二年治療的時候，可相應減少視力監測頻率。不過，還沒有相應的推薦。

給予糖尿病黃斑水腫（已排除引起視力減退的其他原因）患者連續3個月實施雷珠單抗注射，視力仍不斷下降的視為雷珠單抗治療無效。對這些患者而言，應立刻停用該藥，調整治療方案，重點考慮激光治療或玻璃體腔內類固醇治療。

特殊情況

糖尿病黃斑水腫是一個潛在的系統性并發癥，導致雙眼受損的機率超過其他眼部疾病，如年齡相關性黃斑變性，加重了糖尿病黃斑水腫患者的治療負擔。目前，僅有少數數據可以用來指導糖尿病黃斑水腫的雙邊治療。對黃斑中心受損或糖尿病黃斑水腫所致視力減退，醫生應該建議第二只眼使用雷珠單抗，注射頻率和第一只眼相同，或雷珠單抗和激光聯合治療以減少雷珠單抗玻璃體內注射劑量。

雷珠單抗對晶狀體眼和假晶狀體眼作用類似。不過，雷珠單抗術前用量是否對接受過白內障手術的糖尿病黃斑水腫患者有效尚不清楚，還需要進一步研究。

在研究過程中，RESTORE試驗排除了既往有中風病史的患者，而RESOLVE和DRCR.net protocol試驗并未排除。目前尚未觀察到動脈血栓事件增加，但建議糖尿病黃斑水腫患者慎用雷珠單抗。

目前，雷珠單抗在懷孕期間的應用情況尚未展開調查。為此，建議懷孕期間禁用此藥，除非該藥對胎兒的益處超過其潛在風險。同時，有生育能力的婦女在治療前應進行妊娠檢測，在治療過程中，實施有效的避孕措施。

展望

隨著研究的進行，新的試驗數據會逐漸完善，雷珠單抗用于糖尿病黃斑水腫導致視力受損的治療方案可能會被更新。RESTORE試驗延長階段將會提供雷珠單抗治療的第三年數據，而DRCR.net protocol I研究已經延長了5年之久。此外，REVEAL、RETAIN、RISE和RIDE研究也在一直進行中。與此同時，用于糖尿病黃斑水腫治療的其他新批準的治療方案也需積極考慮。

雖然，新的指南推薦了多種糖尿病黃斑水腫的治療方案，但是，目前還有很多問題亟待解決，比如：在該病中激光和雷珠單抗聯合治療的作用效果以及雷珠單抗的雙邊治療問題。此外，還包括如何提高雷珠單抗治療無效的患者的視力。

目前，醫學界已經將減輕糖尿病黃斑水腫患者的治療費用作為奮斗目標。從理論上來講，減少第二年治療視力的監測頻率和建立遠程患者自我監測是很好的措施，不過，還有待進一步證實。