淺談化學合成藥物的綠色化與發(fā)展趨勢

[摘要]綠色化學通過使用自然能源，避免給環(huán)境造成負擔，避免排放有害物質，并考慮節(jié)能、節(jié)省資源、減少廢棄物排放量，從根本上消除或減少環(huán)境污染。本文探討了化學合成藥物的綠色化與發(fā)展趨勢。

[關鍵詞]化學合成藥物；綠色合成；發(fā)展趨勢

一、化學合成藥物的綠色化

綠色有機合成是指采用無毒、無害的原料、催化劑和溶劑，選擇具有高選擇性、高轉化率，不生產或少生產副產品的對環(huán)境友好的反應進行合成，其目的是通過新的合成反應和方法，開發(fā)污染最低、能源消耗最少的先進合成方法，從根本上消除或減少環(huán)境污染。近年來，實現(xiàn)綠色合成的幾種可行的途徑如下：（1）使用環(huán)境友好催化劑，提高原子利用率。有機合成中，減少廢物的關鍵是提高原子利用率，所以在選擇合成途徑時，除了考慮理論產率外，還應考慮和比較不同途徑的原子利用率。如二聯(lián)苯的合成，常規(guī)方法是以pdc12為催化劑，以含苯基的有機汞化合物為原料在吡啶中進行，但操作過程較為復雜，原子利用率低。若以具有高反應活性的GaP納米晶為催化劑，就可以直接以苯為原料，一步合成得到二聯(lián)苯。（2）使用環(huán)境友好介質，改善合成條件。傳統(tǒng)的有機合成中，有機溶劑是最常用的反應介質，但是有機溶劑的毒性和難以回收，又使之成為對環(huán)境有害的因素。（3）采用潔凈的有機電合成。電化學過程是潔凈技術的重要組成。由于電解一般無需使用危險或者有毒試劑，且通常在常溫、常壓下進行，所以在綠色合成中獨具魅力。例如，實現(xiàn)自由基環(huán)化反應，常規(guī)的方法是使用過量的三丁基錫烷，過程中存在的問題是原子利用率低、使用和產生著有毒的錫試劑。利用天然、無毒、手性的維生素Ｂ12為催化劑，進行催化反應，可在溫和、中性條件下完成。（4）運用高效的多步合成技術。在藥物的合成中，往往涉及分離中間體的多步驟反應。為實現(xiàn)綠色合成，研究發(fā)展的串聯(lián)反應是非常有效的。串聯(lián)反應包括有一瓶多步串聯(lián)和一瓶多組分串聯(lián)。前者是仿照生物體內的多步鏈鎖式反應，使反應在同一反應器內從原料到產物的多個步驟連續(xù)進行，無需分離出中間體，又不產生相應的廢棄物。后者是涉及至少3種不同原料的反應于同一反應器中進行，而每步反應都是下步反應所必需的，而且原料分子的主體部分都融進到最終產物中，是一類高效的合成方法。

二、化學合成藥物發(fā)展趨勢

（1） 從藥用植物中發(fā)現(xiàn)新的先導化合物并進行結構修飾、發(fā)明新藥，是21世紀合成新藥研究的重要部分。尤其是由于細胞及分子水平的活性篩選方法的常規(guī)化和分離技術的精巧化，有可能從植物中發(fā)現(xiàn)極微量的新的化學結構類型。同時，通過現(xiàn)代的篩選模型重新發(fā)現(xiàn)20世紀已經篩選過的植物化學成分的新用途，也為合成新藥研究提供了更多的成功機會。（2）從天然來源發(fā)現(xiàn)新結構類型抗生素已經很困難，微生物對抗生素的耐藥性的增加，不合理的使用抗生素，使得一種抗生素的使用壽命愈來愈短。這種情況促使半合成及全合成抗生素在21世紀會得到特別發(fā)展。（3）組合化學技術應用到獲得新化合物分子上，是仿生學的一種發(fā)展。它將一些基本小分子裝配成不同的組合，從而建立起具有大量化合物的化學分子庫，再結合高通量篩選來尋找到一些具有活性的先導化合物。（4）有機化合物仍然是21世紀合成藥物最重要的來源。化學合成藥物仍然是最有效、最常用、最大量及最重要的治療藥物。當今世界大制藥公司新藥研究的主題仍是化學合成藥物。（5）20世紀六七十年代，儀器分析（光譜、色譜）學科的逐漸形成，加快了化學合成藥物開發(fā)的速度。進入21世紀，一批帶有高級計算機儀器的發(fā)明，分離、分析手段的不斷提高，特別是分析方法進一步的微量化等將使化學合成藥物的質量更加提高，開發(fā)速度也會進一步加快。（6）藥理學進一步分枝化為分子藥理學、生化藥理學、免疫藥理學、受體藥理學等，使化學合成藥物的有效藥理表現(xiàn)更加具有特異性。21世紀，化學合成藥物會緊密地推動藥理學科的發(fā)展，藥理學的進展又會促進化學合成藥物向更加具有專一性的方向發(fā)展，使其不但具有更好的藥效，毒副作用也會更加減少。（7）利用計算機進行合理藥物設計的新藥研究和開發(fā)，展現(xiàn)出良好的發(fā)展前景。21世紀，酶、受體、蛋白的三維空間結構會一個一個地被闡明的，這給利用已闡明這些“生物靶點”進行合理藥物設計，從而開發(fā)出新的化學合成藥物奠定了堅實的基礎。（8）防治心腦血管疾病、癌癥、病毒及艾滋病、老年性疾病、免疫及遺傳性等重要疾病的合成藥物是21世紀重點需要開發(fā)的新藥。（9）分子生物學技術的突飛猛進、人類基因組學的研究成就，將對臨床用藥產生重大影響，不但會有助于發(fā)現(xiàn)一類新型微量內源性物質，如活性蛋白、細胞因子等藥物，也為化學合成藥物研究特別是提供新的作用靶點奠定了重要的基礎。

綜上，藥物的綠色合成作為新的科學前沿已逐步形成，但真正發(fā)展還需對常規(guī)的有機合成進行不斷的改革和創(chuàng)新。

參考文獻

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