終結(jié)艾滋病

美國(guó)舞蹈演員馬修·夏普一度以為自己的生命走到了盡頭，他在1990年代初期感染了HIV病毒和肺結(jié)核——其男友喬尼·弗蘭克林正是在1990年死于艾滋病。夏普隨后離開(kāi)了舞蹈團(tuán)，帶著弗蘭克林留給他的保險(xiǎn)金搬到了舊金山。

在接下來(lái)的20年里，夏普持續(xù)不斷參加新藥的臨床試驗(yàn)，因此他能在這些新藥問(wèn)世之前就得到治療。“我一直在和這些狡猾的病毒斗爭(zhēng)，當(dāng)我開(kāi)始出現(xiàn)HIV消瘦綜合征時(shí)，我參加了一個(gè)生長(zhǎng)荷爾蒙的研究項(xiàng)目，得到了胸腺移植手術(shù)。通過(guò)這些聯(lián)合治療，2008年我終于把病毒載量控制在極低的水平。”

但隱憂仍在，夏普的免疫細(xì)胞CD4徘徊在每毫升血液250個(gè)，而健康人的CD4細(xì)胞應(yīng)該是每毫升血500至1500個(gè)。CD4細(xì)胞是一種極為重要的免疫細(xì)胞，也是HIV攻擊的重要對(duì)象，它能協(xié)調(diào)人體抵抗細(xì)菌、病毒的攻擊。CD4一旦低于200，免疫系統(tǒng)就會(huì)遭到致命的打擊，一些在常人看來(lái)無(wú)足輕重的疾病和細(xì)菌都可能致命。

幸運(yùn)的是，夏普被邀請(qǐng)參加一項(xiàng)基因療法的試驗(yàn)。他先要被抽血，研究人員篩出血液中的CD4細(xì)胞，然后用基因療法修改這些CD4細(xì)胞，以抵御HIV的入侵。艾滋病毒想要進(jìn)入人體，必須通過(guò)CD4細(xì)胞表面上的某種蛋白質(zhì)作為輔助受體，才能入侵免疫細(xì)胞，因此只需要?jiǎng)h除CD4細(xì)胞表面的接收器就能阻止HIV。

這些被修改過(guò)的CD4細(xì)胞于2010年9月被重新注入夏普體內(nèi)，幾個(gè)星期后，研究人員發(fā)現(xiàn)夏普的CD4細(xì)胞在成倍地增長(zhǎng)。“自從接受了基因療法之后，我再也沒(méi)有被肺結(jié)核困擾，我的CD4細(xì)胞也一直保持在400以上，”夏普說(shuō)，“我已經(jīng) 55歲了，卻感覺(jué)一天比一天好，我應(yīng)該能等到艾滋病被徹底治愈的那天。”

隱匿的病毒庫(kù)

治愈艾滋？徹底摧毀這個(gè)影響了330萬(wàn)成年人和25萬(wàn)孩子的病毒？在過(guò)去的30年里，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)HIV病毒是導(dǎo)致艾滋病的元兇，看起來(lái)HIV病毒簡(jiǎn)直是無(wú)法戰(zhàn)勝的——它藏匿在能殺死它的免疫細(xì)胞內(nèi)；可以迅速變異；神秘而持續(xù)地分布在腸道、腎臟、肝臟、大腦中；迄今為止，任何一種疫苗都拿它沒(méi)轍；停止服藥后，它又能卷土重來(lái)。HIV病毒的發(fā)現(xiàn)者之一杰·利維將它比作“生物界的特洛伊木馬”。30年來(lái)，甚至沒(méi)有人敢談起“治愈”二字。

上一個(gè)激動(dòng)人心的突破出現(xiàn)在1996年——美國(guó)洛克菲勒大學(xué)艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心的何大一博士發(fā)明了雞尾酒療法。

雞尾酒療法，當(dāng)然不是指喝幾杯雞尾酒就能殺死這種狡猾又頑強(qiáng)的病毒，它又名“高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療”（HAART），通過(guò)三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用，最大限度地抑制病毒的復(fù)制。

一夜之間，它使世紀(jì)絕癥艾滋病變成了像高血壓、糖尿病一樣的慢性病，“它不能被治愈，但只要長(zhǎng)期服藥，病人可以長(zhǎng)期生存下去，”北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科副主任李太生教授說(shuō)，“美國(guó)科學(xué)家2008年利用數(shù)學(xué)模型計(jì)算出，艾滋病人治療后的平均壽命只比正常人少5-8年。”

根據(jù)何大一博士的測(cè)算，以當(dāng)時(shí)藥物抑制病毒的水平，大概4-5年之后艾滋病病毒就能被完全清除，也就是說(shuō)艾滋病能被治愈。

15年過(guò)去了，艾滋病毒仍然在為害人間，藥物能壓制人體內(nèi)的艾滋病毒，卻無(wú)法完全清除它。

何大一漏算了一樣?xùn)|西——艾滋病有一個(gè)儲(chǔ)存庫(kù)。

對(duì)于艾滋這種狡猾的病毒，當(dāng)強(qiáng)力的抗病毒藥物進(jìn)入體內(nèi)后，99.99%的病毒碰到了克星，束手就擒。但仍然有千分之一的病毒不會(huì)被殺死，它們躲進(jìn)那些正在休眠狀態(tài)的細(xì)胞里，進(jìn)入潛伏期，不活動(dòng)，不復(fù)制，形成規(guī)模不大威力巨大的病毒儲(chǔ)存庫(kù)。

不妙的是，病毒儲(chǔ)存庫(kù)不止一個(gè)。最開(kāi)始，科學(xué)家們認(rèn)為儲(chǔ)存庫(kù)只存在于靜止的CD4細(xì)胞內(nèi)， 但近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞都可以作為病毒的潛伏儲(chǔ)存庫(kù)。

抗病毒藥物固然很有用，但它卻無(wú)法攻擊進(jìn)入休眠狀態(tài)的病毒儲(chǔ)存庫(kù)。病人一旦停止使用藥物，這些病毒即重新“蘇醒”，進(jìn)入瘋狂的復(fù)制狀態(tài)。

翻開(kāi)各類醫(yī)學(xué)雜志，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，病毒庫(kù)清除策略是艾滋病治療領(lǐng)域最熱門的話題，病毒儲(chǔ)存庫(kù)一旦被清除，那就意味著艾滋病被治愈。

考慮到目前的抗病毒藥物確實(shí)能完全阻止艾滋病病毒復(fù)制，那么徹底消滅病毒就只需要找出病毒庫(kù)的位置，激活靜止的細(xì)胞，把鉆入這些細(xì)胞里休眠的艾滋病毒“沖刷”到血液中，使其進(jìn)入活動(dòng)狀態(tài)，現(xiàn)有的藥物就可以發(fā)揮作用。

最初的病毒喚醒策略不那么樂(lè)觀。上世紀(jì)90年代，研究人員希望利用炎癥抗體喚醒HIV病毒藏身的靜止的CD4細(xì)胞，但這些抗體非但沒(méi)有喚醒CD4細(xì)胞，反而殺死了這些對(duì)付HIV病毒的最強(qiáng)大的武器。

美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)的臨床醫(yī)生大衛(wèi)·馬格利斯博士2005年 在《柳葉刀》雜志上發(fā)表文章，一種常見(jiàn)的抗癲癇藥丙戊酸可以“喚醒”休眠狀態(tài)的病毒，而病毒激活后就可以采用常規(guī)的雞尾酒療法將其殺死。在參與這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的4名艾滋病感染者中，有3人體內(nèi)潛伏的艾滋病毒減少了75%。

但問(wèn)題在于，大衛(wèi)·馬格利斯博士的研究只能激活潛伏在血液中靜止的免疫T細(xì)胞中的病毒庫(kù)，而病毒庫(kù)無(wú)處不在——淋巴結(jié)、腸道、大腦、骨髓、肝臟，甚至是眼淚。

丙戊酸并不是理想的藥物，在馬格利斯博士的一半病例中，丙戊酸能減少潛伏的病毒庫(kù)數(shù)量，不會(huì)傷害免疫系統(tǒng)。但隨著時(shí)間的推移，這種作用在減弱。

在已經(jīng)發(fā)表的研究中，還沒(méi)有一種方法能夠?qū)IV所有的病毒庫(kù)都激活，而且，還有另一重風(fēng)險(xiǎn)——除了HIV病毒，其他種類的休眠病毒也會(huì)被激活。

“我們希望找到一種能激活HIV病毒，但不會(huì)喚醒其他病毒，也不會(huì)傷害免疫細(xì)胞的方法，這可不是件容易完成的任務(wù)。”美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的病毒學(xué)家沃納·格林說(shuō)。

干細(xì)胞與基因療法

在醫(yī)學(xué)界絞盡腦汁尋找清除病毒庫(kù)的方法的同時(shí)，一個(gè)艾滋病治療的新希望又出現(xiàn)了——基因療法。隨著基因療法的日趨成熟，醫(yī)學(xué)界展開(kāi)了一輪對(duì)HIV病毒的反擊。

2011年6月，蒂莫西·雷·布朗，一個(gè)被艾滋病和白血病糾纏了長(zhǎng)達(dá)10年的病人，在接受骨髓移植后，艾滋病被治愈了。

這是醫(yī)學(xué)界第一次使用“治愈”這個(gè)詞，但這只是一個(gè)極其罕見(jiàn)的巧合，布朗接受了一位具有CCR5—32型基因的人的骨髓捐獻(xiàn)。

艾滋病毒想要進(jìn)入人體，必須通過(guò)免疫細(xì)胞上的CCR5或CXCR4蛋白作為輔助受體，才能入侵免疫細(xì)胞。歐洲有1%的人天生具有CCR5蛋白免疫的基因，即CCR5—32型基因。有了這種基因之后，就會(huì)對(duì)受體是CCR5蛋白的艾滋毒株產(chǎn)生免疫，而布朗感染的恰恰CCR5蛋白作為受體的艾滋毒株。

為了治療白血病，布朗體內(nèi)的CD4細(xì)胞經(jīng)過(guò)化療和放射治療被全部殺死之后，他接受了這種天生對(duì)HIV免疫的造血干細(xì)胞移植，幾個(gè)月之后，布朗的的免疫細(xì)胞就被這種天生對(duì)HIV免疫的細(xì)胞所取代。

三年后，布朗回到舊金山接受檢查，在他的血液、淋巴細(xì)胞、腸道和大腦內(nèi)都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)HIV病毒——這時(shí)他已經(jīng)停止了雞尾酒療法。

遺憾的是，這個(gè)巧合幾乎不具備可復(fù)制性，先不考慮骨髓移植可能帶來(lái)的巨大的風(fēng)險(xiǎn)，要在這1%的天生攜帶CCR5—32型基因的人中找到合適的骨髓，已經(jīng)是天方夜譚。

受到布朗的啟發(fā)，科學(xué)家開(kāi)始思考是否能通過(guò)基因治療改變病人自己的免疫細(xì)胞，破壞病人自身干細(xì)胞中的CCR5基因，把它們塑造成那種天生有對(duì)HIV病毒免疫的細(xì)胞。這樣既不需要尋找合適的、蛋白幾乎不存在的骨髓捐獻(xiàn)者，也不用面對(duì)骨髓移植后的免疫排斥問(wèn)題。

為了破壞CCR5蛋白，加拿大一家生物技術(shù)公司開(kāi)發(fā)了一種“基因剪刀”——鋅指核酸酶，這個(gè)手指形狀的酶能幫研究人員隨意“剪斷”任何一個(gè)他們希望剪斷的基因，這當(dāng)然也包括HIV病毒的受體CCR5基因。

被修改過(guò)的細(xì)胞通過(guò)復(fù)制，數(shù)量成百倍地增加，創(chuàng)造出一個(gè)抵御HIV病毒的細(xì)胞庫(kù)，然后重新注入病人體內(nèi)，它們不會(huì)被免疫系統(tǒng)所排斥，要比骨髓移植安全多了。

第一個(gè)人類臨床試驗(yàn)始于2009年，美國(guó)舊金山Quest臨床研究中心的杰·拉里查瑞博士，招募了9名男性患者，馬修·夏普正是其中之一。他們感染了HIV病毒超過(guò)20年，持續(xù)地使用雞尾酒療法，但CD4的濃度水平仍然很低。

研究人員成功去除了病人的CD4細(xì)胞中的CCR5基因，這些被改造過(guò)的CD4細(xì)胞重新被注入到病人體后，6個(gè)堅(jiān)持到最后的病人中，有五位病人的CD4細(xì)胞有了非常顯著的增長(zhǎng)，平均多了200個(gè)。

盡管拉里查瑞的研究不像布朗接受骨髓移植那樣，完全替換掉原有免疫細(xì)胞，拉里查瑞只是為病人注入一部分被修改過(guò)基因的免疫細(xì)胞，但臨床上可行，而且風(fēng)險(xiǎn)更小。

2009年，賓夕法尼亞大學(xué)的一項(xiàng)類似的小型研究也有所進(jìn)展。6個(gè)參與試驗(yàn)的病人暫停服用抗病毒藥物，在注入了被修改過(guò)基因的免疫細(xì)胞之后，研究人員密切監(jiān)視病人體內(nèi)病毒含量的變化。遺憾的是，只有2個(gè)病人完成這項(xiàng)試驗(yàn)，其中一名病人在停止服用抗病毒藥物12個(gè)星期之后，體內(nèi)的HIV病毒并沒(méi)有卷土重來(lái)，仍然處于探測(cè)不到的水平。

看起來(lái)更有前景的方式是，提取艾滋病人的干細(xì)胞，進(jìn)行基因修改，如果這些細(xì)胞變得能抵抗HIV病毒，那么由它們衍生而來(lái)的新的免疫系統(tǒng)也一定能摧毀HIV病毒。

美國(guó)南加州大學(xué)的保拉·坎農(nóng)正在進(jìn)行一項(xiàng)耗資1450萬(wàn)美元的實(shí)驗(yàn)，保拉把小鼠分為兩組，一組移植人類原始的干細(xì)胞，另一組的老鼠的體內(nèi)被植入修改過(guò)的干細(xì)胞，然后在兩組小鼠的體內(nèi)注入艾滋病毒。12周過(guò)后，使用基因療法的那一組小鼠，體內(nèi)病毒數(shù)量大大下降，病毒雖然沒(méi)有被完全清除，但在這個(gè)低濃度水平下，小鼠可以免于疾病帶來(lái)的痛苦。如果美國(guó)藥監(jiān)局（FDA）允許，保拉計(jì)劃在人體上試驗(yàn)基因療法。目前看來(lái)，一切進(jìn)展順利。

理想的基因療法應(yīng)該是這樣的：抽取病人體內(nèi)的部分干細(xì)胞，進(jìn)行基因修改的同時(shí)，給艾滋病人進(jìn)行一些溫和的化學(xué)療法，摧毀他體內(nèi)剩余的對(duì)HIV毫無(wú)抵抗力的干細(xì)胞。然后再讓這些被修改過(guò)的干細(xì)胞回到病人的身體里。隨著干細(xì)胞的增殖，迅速建立一個(gè)能抵御HIV病毒的免疫系統(tǒng)。

精英艾滋病人

在基因療法普及之前，數(shù)以百萬(wàn)計(jì)的艾滋病人還要依賴于雞尾酒療法。但是，科學(xué)家驚奇地發(fā)現(xiàn)，在人群中，還存在著這么一群幸運(yùn)兒，他們感染了HIV病毒， 但強(qiáng)悍的免疫系統(tǒng)能把HIV病毒抑制在極低的水平上。他們可能終身都攜帶病毒，卻不用采取任何療法，也不會(huì)發(fā)病——這些人被稱為精英艾滋病人。

精英艾滋病人并不多，在300個(gè)HIV病毒感染者中只有一個(gè)精英艾滋病人。布朗和那些天生CCR5基因缺失的人能打敗HIV病毒，是因?yàn)镠IV病毒根本無(wú)法進(jìn)入他們的細(xì)胞內(nèi)部。而精英艾滋病人則能直接打擊HIV病毒，讓其走投無(wú)路。

1992年，38歲的園林設(shè)計(jì)師洛倫· 維倫伯格被診斷感染了HIV病毒，但奇怪的是，她的免疫細(xì)胞CD4的含量竟然出奇地高達(dá)1800。醫(yī)生告訴她，“洛倫，你很特別，NIH（美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院）正在研究一組像你一樣的案例，你們感染了HIV病毒，但卻不會(huì)發(fā)病。”20年過(guò)去了，她還很健康，有超高的CD4細(xì)胞的數(shù)量和極低的病毒載量。

最開(kāi)始，科學(xué)家們推測(cè)像洛倫一樣的病人感染了一種較弱的HIV病毒。事實(shí)證明這種推測(cè)錯(cuò)了，約翰霍普金斯大學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，一對(duì)已婚夫婦感染了相同的HIV病毒毒株，丈夫需要終身服用抗病毒藥物，而妻子什么都不用做，仍然很健康。

隨著近年來(lái)生物化學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，科學(xué)家開(kāi)始發(fā)現(xiàn)精英艾滋病人的秘訣——擁有特殊的人類白細(xì)胞抗原類型——人類白細(xì)胞抗原B57基因（HLA-B57）。

麻省理工的阿魯·查克拉博蒂教授和哈佛的布魯斯·沃克爾率領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，HLA-B57基因可以促使人體分泌更多的免疫T細(xì)胞，而且這些免疫細(xì)胞更容易識(shí)別表達(dá)HIV蛋白的細(xì)胞——普通人的免疫細(xì)胞可做不到。

擁有HLA-B57基因的免疫T細(xì)胞，即使只發(fā)現(xiàn)了一處HIV病毒，它也會(huì)迅速被激活并復(fù)制，形成一股大軍，攻擊體內(nèi)含有同一種蛋白的細(xì)胞，從而掃除大部分HIV病毒。即便狡猾的HIV病毒變異求生，他們一樣可以識(shí)別并攻擊已經(jīng)變異的HIV病毒，因此擁有了這種特殊的基因，就能把HIV病毒壓在五指山下。

研究人員希望利用HLA-B57基因開(kāi)發(fā)新的疫苗，使那些天生沒(méi)有HLA-B57基因的人也能產(chǎn)生這種特殊的強(qiáng)力免疫T細(xì)胞，從而對(duì)HIV病毒免疫。“人們也不是完全沒(méi)有這些強(qiáng)力T細(xì)胞，”查克拉博蒂說(shuō)，“只是數(shù)量非常少，我們希望疫苗能引導(dǎo)它們大量繁衍。”