阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血漿食欲素A水平的研究

黃勍棟 趙恬

[摘要] 目的 探討血漿食欲素A水平在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者中的變化及作用。 方法 納入OSAHS伴肥胖者30例、單純OSAHS者30例、健康肥胖者20例和正常對照者20例。對所有受試者進行多導睡眠儀監測，空腹采血測定血漿食欲素A的水平。 結果 OSAHS組食欲素A水平高于非OSAHS組（F=12.57，P＜0.01）；而肥胖組與非肥胖組食欲素 A水平無統計學差異（F=0.90，P＞0.05）。OSAHS組食欲素A水平與微覺醒指數、呼吸暫停低通氣指數、氧減指數、血氧飽和度小于90%睡眠時間占總睡眠時間比例均呈正相關（r=0.50、0.38、0.31、0.39，P均<0.05）。 結論 OSAHS患者血漿食欲素A水平升高，與病情嚴重程度正相關，食欲素A可能參與OSAHS患者睡眠覺醒的調節過程。

[關鍵詞] 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；食欲素A；微覺醒指數

[中圖分類號] R766[文獻標識碼] B[文章編號] 1673-9701（2012）01-048-03

Plasma orexin-A levels in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome

HUANG QingdongZHAO Tian

Department of Respiratory Medicine， Zhejiang Hospital， Hangzhou 310013， China

[Abstract] Objective To explore the changes and implications of plasma orexin-A levels in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS). Methods Polysomnography was performed in 30 obese OSAHS patients, 30 OSAHS patients without obese, 20 obese subjects and 20 normal healthy adults. The level of plasma orexin-A was measured with a radioimmunoassay kit. Results Plasma orexin-A levels were higher in patients with OSAHS compared with those without OSAHS (F=12.57， P＜0.01). Plasma orexin-A levels correlated positively with the AHI，arousal index, SLT90%, ODI4 (r=0.50、0.38、0.31、0.39，P<0.05). However, plasma orexin-A level did not relate to BMI. Conclusion The plasma orexin-A levels in OSAHS patients are increased which may be involved in arousal mechanisms in patients with OSAHS.

[Key words] Obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS); Orexin-A; Arousal index

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是以睡眠時反復呼吸暫停、間歇性低氧及高碳酸血癥、睡眠結構紊亂和反復微覺醒為特征的臨床綜合征，是睡眠障礙領域的一種常見病。食欲素（orexin）是下丘腦神經元合成和分泌的一種神經肽，食欲素能神經元主要存在于下丘腦，其免疫反應纖維廣泛分布在整個中樞神經系統，因此食欲素具有廣泛的生理功能。其可分為A、B兩型，最近有研究發現食欲素 A參與睡眠－覺醒的調控[1]。而在OSAHS患者中食欲素 A水平變化是否存在臨床意義尚不明確，為此，我們對OSAHS患者血漿食欲素 A水平的變化和臨床意義進行研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年8月~2011年2月我院門診和住院確診的OSAHS伴肥胖患者30例（肥胖OSAHS組）；確診OSAHS不伴肥胖患者30例（非肥胖OSAHS組）；同期在我院健康體檢確定的單純肥胖者20例（肥胖對照組）及健康成人20例（正常對照組）。OSAHS診斷依據《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（草案）》診斷標準[2]。肥胖診斷依據《亞太地區肥胖及意義的重新定義（1999）》[3]。所有受試者經詢問病史及相關檢查，排除慢性呼吸系統疾病、心血管疾病、糖尿病及食欲亢進或厭食情況。

1.2 方法

1.2.1多導睡眠監測（PSG） 采用美國respironics公司Alice 4多導睡眠監測儀對所有受試者進行PSG監測。每例患者夜間監測時間均＞7 h。記錄呼吸暫停低通氣指數（AHI）、微覺醒指數（arousal index）、血氧飽和度小于90%睡眠時間占總睡眠時間比例（SLT90%）、氧減指數（ODI4）。

1.2.2 血漿食欲素A水平的測定所有受試者于睡眠監測結束當日清晨空腹采集靜脈血3 mL加入抗凝管中，離心分離血漿置于-70 ℃冰箱保存備用。采用放射免疫分析法測定食欲素 A水平，所用試劑盒由美國Phoenix公司提供，測定嚴格按試劑盒中操作說明進行。

1.3 統計學處理

所有數據用（χ±s）表示，采用SPSS10.0統計軟件包進行統計分析，包括單因素方差分析、多組均數兩兩比較的LSD檢驗、Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組研究對象基本情況比較

4組間年齡及男/女性別構成比相比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。肥胖OSAHS組與肥胖對照組以及非肥胖OSAHS組與正常對照組BMI比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。

2.2 各組血漿食欲素 A水平析因方差分析（表2）

結果顯示肥胖OSAHS組、非肥胖OSAHS組食欲素 A水平[（2.1±0.8）ng/L、（1.9±0.6）ng/L]顯著高于肥胖對照組[（1.6±0.4）ng/L]、正常對照組[（1.5±0.3）ng/L]。析因方差分析顯示OSAHS組較非OSAHS組患者的血漿食欲素 A水平高，具統計學顯著性差異（FOSAHS主效應=12.57，P＜0.01）；肥胖組與非肥胖組患者血漿食欲素 A水平無顯著性統計學差異（F肥胖主效應=0.90，P＞0.05）；肥胖因素與OSAHS因素間對于血漿食欲素 A水平無交互作用（F交互作用=0.08，P＞0.05）。

2.3 所有OSAHS患者血漿食欲素 A水平與各睡眠監測指標線性相關性分析

相關性研究顯示OSAHS患者血漿食欲素 A水平（y）與微覺醒指數（x）呈顯著正相關，直線回歸方程為y＝1.32＋0.01x，相關系數r＝0.38（P＜0.01）（圖1）；血漿食欲素 A水平（y）與SLT90%（x）呈顯著正相關，直線回歸方程為y＝1.79＋0.01x，相關系數r＝0.31（P＜0.05）（圖2）；血漿食欲素 A水平（y）與AHI（x）呈顯著正相關，直線回歸方程為y＝1.44＋0.01x，相關系數r＝0.50（P＜0.01）（圖3）；血漿食欲素 A水平（y）與ODI4（x）呈顯著正相關，直線回歸方程為y＝1.56＋0.01x，相關系數r＝0.39（P＜0.01）。

2.4 各組以及全部研究對象血漿食欲素 A水平與BMI線性相關性分析

肥胖OSAHS組、非肥胖OSAHS組、肥胖對照組、正常對照組、所有OSAHS患者、全部研究對象與BMI線性相關性分析結果均未顯示相關性（r=0.04、0.32、0.41、0.40、0.17、0.19，P均＞0.05）。

3 討論

食欲素 A是一種小分子神經多肽。食欲素神經元位于下丘腦外側區（LHA），此區大致相當于傳統所說的攝食中樞，而食欲素也因其促進攝食作用而得名。自從1998年以來，多方面研究證明食欲素也參與睡眠和覺醒的調控，并在其中重要作用。睡眠周期的形成是由參與慢波睡眠（NREM睡眠）的單胺能（REM-off）神經元與參與快速眼動睡眠（REM睡眠）的膽堿能（REM-on）神經元之間相互作用并維持一種動態平衡所完成的[4-5]。食欲素A參與睡眠-覺醒狀態的調控包括清醒時，食欲素激活REM-off細胞即去甲腎上腺素（NA）、組胺（HIST）、和5-羥色胺（5-HT）能神經元，增加皮質活動抑制REM-on神經元，維持清醒；NREM睡眠時皮質活動形成同步化，大多皮質傳入活動（包括食欲素信號）減少，但REM-on神經元受到的抑制作用大于活化作用；REM睡眠時，食欲素活動進一步降低，使REM-on神經元從REM-off神經元的抑制中解放出來。OSAHS患者睡眠結構紊亂[1]，睡眠—覺醒周期調控機制異常，有理由推測食欲素 A與OSAHS患者睡眠—覺醒周期異常調控相關。目前國內外相關研究不多，結果也不一致。一些學者發現[6-7]OSAHS患者血漿食欲素 A水平顯著高于正常對照組，且隨癥狀加重而升高。而另一些研究[8-11]則顯示患者血漿食欲素 A水平明顯降低，且隨癥狀加重而下降。

本研究發現OSAHS組患者血漿食欲素A水平顯著高于非OSAHS對照組。OSAHS患者血漿食欲素A水平與微覺醒指數、AHI、ODI4、SLT90%呈線性正相關。表明食欲素 A水平在OSAHS患者中升高，且與OSAHS病情程度線性正相關。分析OSAHS患者血漿食欲素 A水平變化的原因可能由于睡眠時反復呼吸暫停，OSAHS患者存在慢性間歇低氧，交感神經興奮性增加，導致位于下丘腦后部的orexin能神經元受刺激，釋放orexin A水平增加，從而興奮REM-off細胞，抑制REM-on細胞，使患者覺醒增加而REM睡眠減少，最終影響OSAHS患者的睡眠覺醒周期。此外呼吸暫停引起的高碳酸血癥，同樣可刺激下丘腦后部的食欲素能神經元釋放食欲素 A[12]導致食欲素A水平升高。Igarashi等[6]報道經過3個月以上的經鼻持續氣道正壓（nCPAP）治療后，OSAHS患者血漿食欲素 A水平隨著白天嗜睡癥狀的改善而明顯下降，說明通過糾正夜間呼吸暫停和低通氣，可降低血漿食欲素 A水平?？梢娛秤谹與OSAHS患者的睡眠—覺醒異常機制有關，食欲素A可作為評估OSAHS病情嚴重程度的一個重要的生物學指標。

食欲素 A能調節攝食行為、刺激進食，在肥胖及病態肥胖患者中血漿食欲素 A水平明顯低于正常對照組，與BMI成負相關。由于OSAHS多發于肥胖者，肥胖對食欲素 A水平的影響也須考慮，但本研究中，肥胖OSAHS組血漿食欲素 A水平略高于非肥胖OSAHS組，肥胖對照組食欲素 A水平略高于正常對照組，但差異均無統計學意義。同時，各組血漿食欲素 A及全部研究對象血漿食欲素 A水平均與BMI無線性相關性。提示肥胖對OSAHS患者血漿食欲素 A水平無影響，這可能與食欲素只在低血糖、晝夜節律等特殊情況下調節進食或僅參與能量平衡的短期調節有關[13]。

綜上，實驗結果表明食欲素 A可能在OSAHS患者睡眠—覺醒的過程中起到重要作用，對OSAHS睡眠—覺醒調控機制的研究有重要意義。

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（收稿日期：2011-11-02）