抗精神分裂癥藥物的研究進展

何小群

【關鍵詞】 精神分裂癥；新型；長效；天然藥物

文章編號：1003-1383（2012）06-0884-03 中圖分類號：R 749.309.17 文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1003-1383.2012.06.055

精神分裂癥是一種病因未明的精神病，多起病于青壯年，常有感知、思維、情感、行為等多方向的障礙和精神活動的不協調。該病一般無意識障礙和智力缺損，病程多遷延，同時是一種終生性疾病[1]。多年來抗精神分裂癥藥物的研究有了較大的突破，本文對研究取得的成果作一綜述。

傳統藥物的療效及不良反應

抗精神分裂癥藥物的研究始于傳統抗精神分裂癥藥物。該類藥物對精神分裂癥的陽性癥狀（包括思維紊亂、妄想、幻覺、運動障礙等）治療效果較好，對陰性癥狀（反應遲鈍、意識缺乏、興趣缺乏等）和認知功能受損（注意力下降、記憶障礙、執行功能障礙等）無效，并會損害患者的認知功能；其副作用有肌張力障礙和肌強直、震顫、催乳素水平升高、體重增加、椎體外系癥狀（EPS）、靜坐不能和遲發性運動障礙（TD）。

常用的傳統藥物有氯丙嗪、奮乃近、氟呱定醇、氯普塞噸、氯氮平及舒必利等。

吩噻嗪類中氯丙嗪和奮乃靜為抗精神分裂癥代表藥物。抗精神病藥物時代始于對氯丙嗪具體抗精神病特性的發現，通過近半個世紀的臨床應用，現已證實傳統的抗精神病藥物能緩解約70%的患者的陽性癥狀，而對原發的陰性癥狀則幾乎無效[1]，氯丙嗪和奮乃近化學結構不一樣，前者側鏈為脂肪族，后者側鏈為哌嗪類，均能通過抑制中樞神經系統多巴胺受體，減少鄰苯二酚氨的生成，從而減輕焦慮緊張、幻覺妄想和病理性思維等精神癥狀。但臨床應用中發現，該類藥物能引起白細胞增高，主要是中性粒細胞與淋巴細胞構成比的增高[2]，原因可能是藥物廣泛作用于中樞神經系統和植物神經系統，而導致內分泌失調。還有導致驚厥和精神失常的報道，

提請對有基底神經節病變、帕金森病、帕金森綜合征、骨髓抑制、青光眼、昏迷、對吩噻嗪類過敏者禁用。也有報道服用過量氯丙嗪導致中毒深昏迷者，采用血液透析治療，能清除中毒藥物，既挽救了生命，又治愈了精神分裂癥[3]。

氟哌啶醇和氟哌利多為丁酰苯類藥，可用于抑制精神分裂癥的陽性癥狀、躁狂癥，有報道氟哌啶醇的長鏈脂肪酸酯還被用作長效抗精神分裂藥物，其用藥周期可以長達3～7天，可以用于因病情劇烈而抗拒服藥的患者。椎體外系反應是氟哌啶醇最突出的不良反應。氟哌啶醇與齊拉西酮相比，兩者具有同等的療效，但椎體外系反應氟哌啶醇高于齊拉西酮[4]。

氯普噻噸為噻噸類抗精神病藥的代表藥之一，與吩噻嗪類抗精神分裂癥藥物相比鎮靜作用較弱，但有一定的抗焦慮和抗抑郁作用，對伴有焦慮、抑郁的精神病性障礙屬于首選，適用于伴有精神運動性激越、焦慮、抑郁癥狀的精神障礙。此藥對精神分裂癥發作期間和緩解期間的幻覺、妄想、思維障礙及行為紊亂均有效，對妄想型療效更明顯。

氯氮平屬于苯氮卓類抗精神分裂癥藥物，全世界約有20多個國家使用該藥。該藥不僅對精神分裂癥陽性癥狀有效，對陰性癥狀也有一定療效。

1966年澳大利亞精神病學家Gross和Langer首先報道氯氮平治療精神分裂癥效果良好，同時未見引起錐體外系癥狀。對興奮躁動，睡眠障礙，各種幻覺妄想及思維障礙的精神分裂癥患者療效顯著，且對難治性精神分裂癥有肯定的治療效果，但氯氮平可導致粒細胞減少，一般不作為首選藥。臨床研究表明，氯氮平與舒必利聯用有較肯定的治療效果，但可增加某些不良反應[5]。

舒必利主要特點是選擇性阻斷中腦邊緣系統的多巴胺（DA2）受體，對其他遞質受體影響較小，抗膽堿作用較輕，沒有明顯鎮靜和抗興奮躁動作用，且還具有強止吐和抑制胃液分泌作用。用于精神分裂癥單純型、偏執型、緊張型及慢性精神分裂癥的孤僻、退縮、淡漠癥狀，對抑郁癥狀有一定療效。近年 ，舒必利和其它抗精神分裂癥藥物聯合使用有日益增加的趨勢。

物在提高藥物有效性和減少副作用方面的研究取得了突破。

認為新型抗精神分裂癥藥物能雙重阻斷5羥色胺和多巴胺受體，在治療劑量下不良反應少，椎體外系反應和血清催乳素不升高，對精神分裂癥患者急性發作的治療和預防及復發的維持治療，效果優于傳統抗精神分裂癥藥物，而且椎體外系癥狀、遲發性運動障礙等副作用小。

目前研制出來的抗精神分裂癥新型藥物有利培酮、奧氮平、奎的平和齊拉西酮等四種。利培酮是新型非典型抗精神分裂癥藥物，對多巴胺D2受體5HT受體具有平衡拮抗作用，該藥在引發錐體外副作用方面比通常所使用的藥物為低，它不但能扭轉因用氟哌啶醇而引發的遲發性運動障礙，而且引發粒細胞缺乏癥的風險不大，已成為第一線抗精神病藥物，可以認為本品的問世與開發是治療急慢性精神分裂癥藥物研究的一個新進展[6]。隨著抗精神分裂癥藥物品種的增多，合理使用該類藥物已成為一個重要的問題。根據藥物經濟學原理和方法，合理用藥要盡量以低的成本獲得最佳的治療效果。臨床研究結果表明，利培酮的藥物成本及治療效果優于齊拉西酮，且其費用較低，但利培酮的不良反應發生率較高[7]。

奧氮平化學結構和藥理作用特點與傳統抗精神分裂癥藥氯氮平十分相似，是在前一代治療藥物氯氮平的基礎上研制的。精神分裂癥與腦內多巴胺受體與5羥色胺受體失衡有著密切的聯系，奧氮平的治療作用正是來自于它對這人腦中兩類受體的作用，主要用于治療精神分裂癥的陽性癥狀，對陰性癥狀有部分療效。

臨床觀察發現，奧氮平對首發精神分裂癥顯效率達80%[8]，在對難治性精神分裂癥研究中，40%的病人服奧氮平治療有效，且耐受良好，對曾用氯氮平出現粒細胞減少的病人血象也無影響[9]，認為對使用氯氮平因粒細胞減少而停藥者，可換用奧氮平。

奎的平由英國zeneca公司于1985年研制成功，它是一種二苯二氮卓類衍生物，以富馬酸形式存在，安全性較高，幾乎不影響EPS和不引起催乳素升高[10]。2001年在中國上市，現在美國、加拿大、日本、歐洲大部分國家和其他70多個國家，都采用該藥治療精神分裂癥及相關的精神病。

隨著對抗精神分裂癥藥物研究的日趨深入，有雙重作用的新型齊拉西酮研制成功，該藥經美國食品藥品監督管理局批準在全球上市。國內外許多臨床研究表明，其對精神分裂癥陽性、陰性癥狀以及認知障礙患者均有良好的治療效果，患者耐受性、依從性較好。

對女性月經和體重的影響小于傳統抗精神分裂癥藥物，不增加催乳素水平，不產生嗜睡、頭痛、閉經溢乳綜合征等，皮疹也少見，在一定程度上減少了復發率，減輕了患者的經濟負擔，適合作為女性精神分裂癥治療的一線用藥[11]。

齊拉西酮最顯著的優點是不會引起肥胖，長期服藥對老年患者血栓事件的影響較少，因此，對肥胖以及有心腦血管疾病的老年患者，使用齊拉西酮可以提高臨床安全性[12]。

長效抗精神分裂癥注射劑的臨床應用

精神分裂癥的治療，是一個長期的過程，患者對口服制劑依從性不佳，且口服制劑療效差時，注射劑與口服給藥相比，具有避免首過效應，胃腸道反應低等優點，不失為一種有效的替代方法。長效抗精神病注射劑始于20世紀60年，它提供了替代口服藥物治療精神分裂癥的經驗，認為此法可充當長程治療計劃的常規選擇[1]。從臨床觀點出發，開發研究副反應小、安全性大、服用方便、管理簡單、患者依從性好的新型長效制劑是精神分裂癥治療的一個方向。

注射劑在精神分裂癥的長期治療中，既節約了衛生經費，又利于患者非住院化和門診治療。在研發新的非典型口服抗精神分裂癥藥物時，應該同樣重視具有臨床優點的注射劑開發。目前開發并應用于臨床的氟奮乃靜癸酸酯

和利培酮長效注射劑兩種。氟奮乃靜癸酸酯為氟奮乃靜的長效酯類藥物，這些脂化的化合物在人體不同的脂肪庫中緩慢釋放，可被血液中的血脂酶水解為游離脂肪酸而具有活性，活性藥物可與受體結合，或由肝、腎代謝滅活、排泄。氟奮乃靜癸酸酯的作用主要與阻斷腦內多巴胺受體（DA2）有關，抑制網狀結構上行激活系統而有鎮靜作用，止吐和降低血壓作用較弱。氟奮乃靜癸酸酯具有長效精神病藥物的特點：①常用于不依從服藥病人；②對陽性癥狀療效好；③劑量稍大即出現明顯的錐體外系反應[13]。其不良反應與奮乃靜相似，但有報道應用氟奮乃靜癸酸酯治療2.5年后出現兔唇綜合征[14]。

2003年10月，美國食品藥品管理局批準利培酮長效注射劑可用于精神分裂癥，該藥結合了新型藥物和長效制劑的雙重優勢，利培酮長效注射劑以粉末形式存在， 以一定溶媒稀釋成懸浮狀態后給病人肌內注射，3 周后逐漸起效，但急性癥狀的精神分裂癥病人不宜單獨使用，應等急性或嚴重癥狀控制后，才開始用利培酮長效注射制劑治療[13]。由于利培酮長效注射劑是水溶性的，不必按照Z字軌道注射，而且很少有疼痛或注射部位炎癥發生。安全，有效、耐受性好。

天然藥物治療的獨特優勢

在我國精神疾病負擔排在疾病負擔的第1位，其中精神分裂癥居精神疾病的首位（占37.5%），藥品費用在醫療費用中所占的比重一直居高不下，因此，研究抗精神病藥物的療效與費用之間的關系非常必要[16]。

精神科臨床最常用的抗精神分裂癥藥物如利培酮、喹硫平、奧氮平、齊拉西酮的藥物經濟學分析顯示，4種抗精神病藥物的療效基本相似。在治療精神分裂癥方面與其他3種藥物相比，利培酮最具經濟性，適合中國國情；齊拉西酮綜合成本及效果較好，不良反應最少[16]。

可見，用藥決策應同時考慮藥物成本、效果、不良反應、患者依從性、患者的病情和生活質量。

天然藥物治療精神分裂癥具有獨特的優勢。從天然藥物開發成藥的先導物是新藥研究的一個重要方面，特別是治療疑難雜癥的藥物更寄希望于天然藥物。精神分裂癥屬于中醫學癲狂證范疇，其病機與氣、血、痰、火有關，治療上一般采用瀉火滌痰，行氣活血、疏肝理氣等法。在抗精神分裂癥的天然藥物開發中發現，一些中草藥如茯苓、柴胡、梔子，礦石藥如生石膏、大黃、芒硝等及動物藥全蝎、蜈蚣等適當配伍，煎煮服用具有改善精神分裂癥癥狀的作用。針對長期服用抗精神病藥物可能有不同程度的體重增加，六君子湯具健脾溫運之功，可用來治療抗精神分裂癥藥物所致脾胃氣虛、痰濕停聚之弊，從而達到消胖減肥的目的[17]。

同時研究還發現，改變藥物治療方式，如聯合用藥取代單藥治療，可以獲得更好的療效，這也是目前研究熱點之一。近年來，中西療法用于抗精神分裂癥治療有了初步結果。據報道，牛黃寧宮片、龍膽瀉肝丸聯合西藥治療精神分裂癥療副作用減少，礞石滌痰湯聯合西藥治療精神分裂效果優于單純西藥治療。

綜上所述，對于抗精神分裂癥藥物的研究，在許多領域和方向積累了大量經驗，取得了可貴的突破，但這離精神分裂癥的最終控制還有很長的一段路程。中國有豐富的天然藥物資源，是我們難得的寶貴財富，可以借鑒中醫中藥理論的精華，走出一條中藥或中西藥結合治療精神分裂癥的新路。同時，在高科技發展的基礎上，開發療效好，副作用少的新劑型，亦有利于促進抗精神分裂癥藥物的研發和創新。可以堅信，攻克精神分裂癥這個難題是必然趨勢。

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（收稿日期：2012-06-13 修回日期：2012-12-08）

（編輯：崔群飛）