非ST段抬高心肌梗死和不穩定心絞痛患者血漿脂肪激素Chemerin水平及其影響因素研究

范書英，于長安，黎 娜，鄭金剛，彭文華，陳 莉，車 勇，趙 霞，趙桂茹，王 丹，王 勇

非ST段抬高性心肌梗死和不穩定心絞痛 (non ST segment elevated myocardial infarction/unstable angina，NSTEMI/UA)是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病常見的急性臨床事件，嚴重威脅人類健康，病理基礎為冠狀動脈粥樣硬化易損斑塊破裂出血并繼發血栓形成所致，盡管及時有效的再灌注治療策略取得了很大成功，但每年因NSTEMI/UA致死和致殘的患者仍不計其數，因此，進一步明確NSTEMI/UA發病機制、尋找新的治療靶點對NSTEMI/UA的防治具有重要意義。Chemerin是2007年被確認的一種新的脂肪細胞因子，由163個氨基酸組成，分子量18 kd，主要由脂肪細胞分泌，可通過自分泌或旁分泌途徑調節脂肪細胞的代謝，并有促炎作用。臨床研究發現，Chemerin與肥胖和代謝綜合征密切相關，其分泌失調被認為是肥胖相關疾病包括高血壓、糖尿病和心血管疾病的主要致病因素之一［1－4］。但NSTEMI/UA患者血漿Chemerin變化并不清楚，因此，本研究重點探討NSTEMI/UA患者血漿Chemerin水平的變化及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 病例入選和排除標準 入選標準:年齡≥18歲，首次因胸痛入院擬診冠心病并有明確冠脈造影證據，且不符合排除標準的患者。排除標準:心功能不全、瓣膜性心臟病、感染性疾病、惡性腫瘤、風濕免疫性疾病、血液系統異常及肝、腎功能異常。

1.2 病例資料 選擇2010年11月—2011年3月首次因胸痛入院并行冠脈造影的患者共121例，均符合上述入選標準。依據臨床表現和冠脈造影結果分為3組:冠脈造影陰性的患者作為對照組 (n=44)、冠脈造影結果提示≥1支冠狀動脈狹窄程度≥50%的患者作為冠心病組，其中符合慢性穩定性心絞痛診斷標準 (參見2007版中國慢性穩定性心絞痛診斷與治療指南)的患者作為穩定冠心病組 (n=40)，符合NSTEMI/UA診斷標準 (參見2007版不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南)的患者作為NSTEMI/UA組 (n=37)。3組對象的年齡、性別、吸煙、高血壓病、糖尿病和高脂血癥病史、體質指數、入院時收縮壓和舒張壓及心率間差異無統計學意義 (P＞0.05)，但NSTEMI/UA組心率較對照組明顯增快(p＜0.05，見表1)。

1.3 研究方法 所有入選病例行冠脈造影，由兩位經驗豐富的冠心病介入專家獨立對造影結果進行評估。3組中擇期行冠脈造影的患者于入院后第1～2天晨空腹抽血，需急診行冠脈造影的患者于造影前抽血 (由于血漿Chemerin系脂肪激素，晨血漿水平最高，因此并不影響結果比較)。分離血漿和血清，于－70℃保存。血漿Chemerin水平測定采用酶聯免疫吸附法 (試劑盒購于 Millipore，Billerica，Ma)，空腹血糖、血脂、肝功能、腎功能等指標由自動生化分析測定，超敏C反應蛋白 (hs－CRP)采用免疫比濁法測定。

1.4 統計學方法 所有數據均采用SPSS 17.0統計軟件進行統計分析。正態分布或輕度偏態分布的計量資料以 (x±s)表示，多組間兩兩比較采用方差分析和LSD檢驗，以p＜0.05為差異有統計學意義;明顯偏態分布的計量資料以四分位表示，應用Kruskal－Wallis H檢驗，多組間兩兩比較以p＜0.017為差異有統計學意義。計數資料以百分率表示，應用χ2檢驗。采用Pearson相關分析分析NSTEMI/UA患者血漿Chemerin水平與其他危險因素之間的關系，以p＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血漿Chemerin與其他生化指標水平比較 與對照組和穩定冠心病組比較，NSTEMI/UA組血漿Chemerin水平明顯升高，差異有統計學意義 (p＜0.05)。與對照組比較，NSTEMI/UA組空腹血糖、肌酐、白細胞、中性粒細胞、hs－CRP和纖維蛋白原水平明顯升高，差異有統計學意義 (p＜0.05)，NSTEMI/UA組空腹血糖、肌酐水平較穩定冠心病明顯升高，差異有統計學意義 (p＜0.05，見表2)。

2.2 NSTEMI/UA組患者血漿chemerin與其他生化指標的相關性分析 對本研究37例NSTEMI/UA患者進行Pearson相關分析顯示，血漿Chemerin水平與白細胞總數、中性粒細胞數和hs－CRP呈正相關 (r值分別為0.583、0.610、0.608，p＜0.001);與纖維蛋白原呈正相關 (r=0.553，p＜0.001);與空腹血糖和肌酐呈正相關 (r值分別為0.558和0.674，p＜0.001);與入院時心率呈正相關 (r=0.605，p＜0.001);與其他危險因素不相關 (見表3)。

表1 3組患者一般臨床資料比較Table 1 Generally clinical datas in NSTEMI/UA patients，stable coronary heart disease patients and controls

表2 3組血漿Chemerin、代謝指標、炎癥指標和凝血指標比較Table 2 The comparison of plasma Chemerin，metabolic indices，inflammation index and blood coagulation index of three groups

表3 NSTEMI/UA組患者血漿chemerin與其他生化指標的相關性分析Table 3 Pearson analysis between plasma chemerin and various parameters for patients with NSTEMI/UA

3 討論

Chemerin是2007年發現的一種新的脂肪細胞因子，與能量代謝和炎癥反應密切相關［5－6］。Lehrke 等［7］對疑似冠心病患者進行的研究發現，血漿Chemerin與傳統心血管病風險因素體質指數、低高密度脂蛋白膽固醇血癥、高三酰甘油血癥和血壓等成正相關，并與炎癥指標 hs－CRP、腫瘤壞死因子(TNF)－a、IL－6、脂聯素和抵抗素等密切相關。本研究前期發現，冠心病患者血漿Chemerin水平明顯升高，并與冠狀動脈病變支數呈正相關［8］，但其是否與冠狀動脈粥樣硬化斑塊的穩定性有關并不清楚，因此進行了本研究。

本研究中，與對照組比較，穩定冠心病患者血漿Chemerin水平并無升高;而與對照組和穩定冠心病患者相比，NSTEMI/UA患者血漿Chemerin水平明顯升高，提示NSTEMI/UA患者存在Chemerin分泌異常。眾所周知，NSTEMI/UA是一種高致死性和致殘性疾病，其發生機制為在冠狀動脈粥樣硬化基礎上發生了斑塊不穩定、破裂出血及繼發激活血小板和凝血纖溶系統，導致冠狀動脈內血栓形成阻塞血流所致。因此，NSTEMI/UA患者血漿Chemerin升高可能是造成斑塊不穩定及繼發破裂出血和血栓形成的原因之一。2010年，Spiroglou等［9］應用免疫組化的研究發現在猝死的NSTEMI/UA患者冠狀動脈粥樣硬化不穩定斑塊中的泡沫細胞和內皮細胞中存在Chemerin的高表達，因此認為Chemerin可能是致冠狀動脈粥樣硬化不穩定斑塊的炎癥因子之一，可能通過自分泌或旁分泌途徑影響冠狀動脈粥樣硬化的發生和發展。

Chemerin導致冠狀動脈粥樣硬化斑塊不穩定的機制主要與其引發的炎癥反應有關。Chemerin是趨化巨噬細胞和樹突狀淋巴細胞的趨化因子，可趨化巨噬細胞向炎癥部位黏附、聚集、促進巨噬細胞向泡沫細胞轉變以及釋放多種炎性遞質如TNF－a、IL－6等［10－11］。已知巨噬細胞是動脈粥樣硬化的主要炎性細胞，其黏附、聚集、轉變成泡沫細胞及釋放炎性遞質在斑塊發生、發展、破裂出血及血栓形成所有階段均扮演重要角色，因此Chemerin導致斑塊不穩定的機制之一可能與其引發的“巨噬細胞炎”有關。此外，Chemerin與內皮細胞膜上的CMKL1受體結合后，可誘導內皮細胞增殖和新生血管叢形成［12］。由于新生血管叢脆性大，容易破裂出血，因而容易導致斑塊進展，形成不穩定斑塊，并可能觸發臨床事件。因此，Chemerin導致斑塊不穩定的機制還可能與其促進新生血管形成有關。筆者正在進行相關的基礎研究以進一步明確Chemerin作用機制。

對NSTEMI/UA患者進行的Pearson相關分析發現血漿Chemerin水平與心率、收縮壓、空腹血糖、肌酐、白細胞、中性粒細胞升高和纖維蛋白原有一定關系，提示其升高原因可能與交感神經激活、能量代謝紊亂、腎功能損傷、炎癥反應和凝血激活有關，但升高的具體機制目前并不清楚。

近年研究發現，凝血纖溶系統和炎癥級聯反應中的絲氨酸蛋白酶包括凝血因子Ⅻa、Ⅶa、纖溶酶、尿激酶纖維蛋白溶酶原激活物 (t－PA)、彈性蛋白酶、組織蛋白酶等均可激活Chemerin，增加其活性，活化的Chemerin可與血小板因子4、血清素和5－羥色胺等共同參與局部血栓形成，因此，Chemerin被認為是獲得性免疫反應和局部血栓形成的橋梁［13－14］。本研究中 NSTEMI/UA患者血漿 Chemerin水平與纖維蛋白原密切相關，提示Chemerin還可能通過與凝血纖溶系統之間的相互作用參與了斑塊破裂后的血栓形成過程。

此外，本研究中，除了血漿chemerin分泌異常外，NSTEMI/UA患者還存在血糖血脂代謝異常、腎功能損傷和急性炎癥反應，與既往研究結果一致，因此本文不做重點分析。

綜上，NSTEMI/UA患者血漿Chemerin水平明顯升高，提示Chemerin在NSTEMI/UA發病過程中具有重要作用，可能是新的致NSTEMI/UA的炎癥因子之一;其升高原因可能與交感神經激活、炎癥反應、血糖代謝、腎功能損傷和凝血纖溶系統激活有一定關系。

1 Bozaoglu K，Bolton K，McMillan J，et al.Chemerin is a novel adipokine associated with obesity and metabolic syndrome［J］.Endocrinology，2007，148(10):4687 －4694.

2 Ernst MC，Sinal CJ.Chemerin:at the crossroads of inflammation and obesity［J］.Trends Endocrinol Metab，2010，21(11):660－667.

3 Wang Z，Nakayama T.Inflammation，a link between obesity and cardiovascular disease［J］.Mediators Inflamm，2010，2010:535 －918.

4 Bozaoglu K，Segal D，Shields KA，et al.Chemerin is associated with metabolic syndrome phenotypes in a Mexican－American population［J］.JClin Endocrinol Metab，2009，94(8):3085 －3088.

5 Goralski KB，Sinal CJ.Elucidation of chemerin and chemokine－like receptor－1 function in adipocytes by adenoviral－mediated shRNA knockdown of gene expression ［J］.Methods Enzymol，2009，460:289－312.

6 Gualillo O，González－Juanatey JR，Lago F.The emerging role of adipokines as mediators of cardiovascular function:physiologic and clinical perspectives［J］.Trends Cardiovasc Med，2007，17(8):275 －283.

7 Lehrke M，Becker A，Greif M，et al.Chemerin is associated with markers of inflammation and components of the metabolic syndrome but does not predict coronary atherosclerosis ［J］.Eur J Endocrinol，2009，161(2):339－344.

8 范書英，黎娜，于長安，等.冠心病患者血漿Chemerin水平的變化及其影響因素［J］.臨床心血管病雜志，2012，28(1):31－33.

9 Spiroglou SG，Kostopoulos CG，Varakis JN，et al.Adipokines in periaortic and epicardial adipose tissue:differential expression and relation to atherosclerosis［J］.J Atheroscler Thromb，2010，17(2):115 －130.

10 Parlee SD，Ernst MC，Muruganandan S，et al.Serum chemerin levels vary with time of day and are modified by obesity and tumor necrosis factor－ α ［J］.Endocrinology，2010，151(6):2590－2602.

11 Hart R，Greaves DR.Chemerin contributes to inflammation by promoting macrophage adhesion to VCAM－1 and fibronectin through clustering of VLA －4 and VLA －5 ［J］.J Immunol，2010，185(6):3728－339.

12 Bozaoglu K，Curran JE，Stocker CJ，et al.Chemerin，a novel adipokine in the regulation of angiogenesis［J］.J Clin Endocrinol Metab，2010，95(5):2476－2485.

13 Du XY，Zabel BA，Myles T，et al.Regulation of chemerin bioactivity by plasma carboxypeptidase N，carboxypeptidase B (activated thrombin－activable fibrinolysis inhibitor)，and platelets［J］.J Biol Chem，2009，284(2):751－758.

14 Qu Z，Chaikof EL.Interface between hemostasis and adaptive immunity［J］.Current Opinion in Immunology，2010，22:634 －642.