抗精神病藥物致遲發性肌張力障礙12例臨床分析及隨訪研究

孫振曉 于相芬

（山東省臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂 276005）

抗精神病藥物致遲發性肌張力障礙12例臨床分析及隨訪研究

孫振曉 于相芬

（山東省臨沂市精神衛生中心精神科，山東 臨沂 276005）

目的：探討抗精神病藥物致遲發性肌張力障礙（TDt）的臨床特征及長期結局。方法：應用自制調查表，對12例TDt患者的一般人口學資料、家族史、既往史、精神疾病的診斷、藥物相關資料、TDt相關資料、治療情況及出院時療效進行調查。采用定期隨訪的研究方法對患者進行2～28年的長期隨訪。結果：TDt男性多見，66.67%的患者既往曾出現急性肌張力障礙，典型及非典型抗精神病藥物均可引起，出現TDt距開始用藥的時間為1～6年，平均（3.71±1.66）年。TDt可累及身體的任何部位，而以頭頸部最常見，向右側斜頸較多見。本研究12例患者均停用致病藥物，曾試用多種藥物治療，在2～28年隨訪期間，無一例恢復，且5例述有疼痛感。結論：TDt有其自身臨床特征，病程具有持續性的特點，一旦發生，癥狀常持續存在。

抗精神病藥物；不良反應；遲發性肌張力障礙；臨床特征；隨訪研究

自1952年抗精神病藥物問世以來，陸續有應用這些藥物治療后發生持久性肌張力障礙的報道，并被列為遲發性運動障礙（tardive dyskinesia，TDk）的一個亞型。直至1973年Keegan和Rajput[1]在報道1例應用抗精神病藥物后出現斜頸和脊柱側凸的女性患者時，首次提出了遲發性肌張力障礙（dystonia tarda）的概念。1982年Burke等[2]對42例有多種不同表現的遲發性肌張力障礙（tardive dystonia，TDt）進行了分析，認為這是一種極難治愈的、且在諸多臨床特征上與TDk不同的特殊類型。為進一步探討其臨床特征，對12例TDt患者進行了2～28年的長期隨訪，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源

10例為臨沂市精神衛生中心住院病人，2例為山東省精神衛生中心住院病人，均符合Burke等[2]提出的TDt診斷標準，其中6例作者曾作過病例報道[3-5]。

1.2 研究方法

1.2.1 制定統一的調查表，根據病歷記錄收集下列資料①一般人口學資料:性別、精神疾病發病年齡、職業、文化程度等；②家族史:包括運動障礙、癲癇、癡呆及精神障礙等家族史；③既往史:包括外傷、手術、電休克治療、是否出現急性肌張力障礙、其他軀體疾病史等；④精神疾病的診斷；⑤藥物相關的資料:首次抗精神病藥物治療的年齡、出現TDt距開始用藥的時間、既往用藥情況、出現TDt時的用藥；⑥TDt相關資料:出現TDt時的年齡、臨床表現、是否合并TDk；⑦TDt治療情況及出院時療效:包括出現TDt后抗精神病藥物使用情況、治療措施、療效等。

1.2.2 隨訪情況采用定期隨訪的研究方法，末次隨訪于2011年9月進行，記錄隨訪時用藥及TDt的癥狀恢復情況。

2 結果

2.1 一般資料

發病年齡16～36歲，平均（24.33±7.24）歲；家族史:均無陽性家族史；既往史:1例有左踝部外傷史。其余情況見表1。

表1 一般資料分布情況

2.2 既往情況

既往應用抗精神病藥物情況:8例既往曾應用其他抗精神病藥物治療，其中氟哌啶醇30 mg/d合并苯海索4 mg/d 4例、奮乃靜30 mg/d 1例、氟奮乃靜50 mg/d合并苯海索4 mg/d 1例、舒必利1.2 g/d合并利培酮2 mg/d 1例、齊拉西酮120 mg/d 1例。

既往出現急性肌張力障礙的情況:其中8例（66.67%）患者既往曾出現急性肌張力障礙，均在肌內注射東莨菪堿及合并苯海索后緩解。

出現TDt時用藥情況:三氟拉嗪（40 mg/d）合并苯海索（8mg/d）1例；五氟利多（40mg/d、100mg/w、120 mg/w、80 mg/w）合并苯海索（4 mg/d）4例；碳酸鋰（1.5 g/d）合并奮乃靜（20 mg/d）1例；癸氟哌啶醇（50 mg/m）、利培酮（2 mg/d）、氯氮平（25 mg/d）及苯海索（4 mg/d）1例；癸氟奮乃靜（75 mg/2w）、氯丙嗪（500 mg/d）及苯海索（4 mg/d）1例；奮乃靜（20 mg/d）合并利培酮（2 mg/d）1例；利培酮（4 mg/d、5 mg/d）合并苯海索（4 mg/d）2例；氟哌啶醇（12 mg/d）合并苯海索（4 mg/d）1例。

2.3 臨床特征

出現TDt時年齡18～42歲，平均（31.13±6.84）歲。出現TDt距開始用藥的時間1～6年，平均（3.71±1.66）年。

TDt的臨床表現:持久性斜頸9例，其中2例伴有軀干右傾，向右側斜頸7例，向左側斜頸2例；左腿跛行1例；身體扭轉、軀干后傾1例；軀干前傾、彎腰、前沖步態1例。

2.4 對TDt的治療及療效

均停用致病藥物。1例曾試用氯氮平200 mg/d、硫必利600 mg/d；1例曾試用氯氮平150 mg/d、異丙嗪50 mg/d、硫必利600 mg/d、地西泮 15 mg/d、溴隱亭7.5 mg/d；1例曾試用氯氮平400 mg/d、地西泮10 mg/d、維生素B6120 mg/d；1例曾試用異丙嗪50 mg/d、氯氮平100 mg/d、溴隱亭7.5 mg/d；2例曾試用氯氮平 （分別為100 mg/d、500 mg/d）；1例曾試用氯硝西泮2 mg/d、巴氯芬15 mg/d；1例曾試用氯氮平150 mg/d、氯硝西泮6 mg/d、異丙嗪150 mg/d；1例曾試用氯氮平 200 mg/d、異丙嗪150 mg/d、硫必利300 mg/d、維生素E 0.3 mg/d；1例曾試用氯氮平400 mg/d、碳酸鋰1.0 g/d、硫必利300 mg/d；1例曾試用奧氮平10 mg/d、氯硝西泮 4 mg/d、硫必利300 mg/d；1例曾試用氯氮平200 mg/d、喹硫平800 mg/d、維生素E 0.3 mg/d。

TDt出院時療效:均無效，無1例恢復。

2.5 隨訪情況

隨訪時間2～28年，平均（14.50±11.82）年。無1例癥狀恢復，且5例自述有疼痛感。

3 討論

本研究12例TDt中，男11例，女1例，支持TDt男性多見的觀點[6]，而且發現 66.67%的患者既往曾出現急性肌張力障礙，支持既往有急性肌張力障礙者發生TDt危險性增加[6]的觀點。Kiriakakis等[7]研究發現27例在TDt發生前有外傷史的患者中，8例TDt癥狀首先發生于受傷的肢體部分。本研究1例患者既往有左踝部外傷史，其TDt表現為左下肢跛行，這在某種程度上支持Kiriakakis等的觀點。

本研究12例患者在出現TDt前曾應用多種藥物，而且在發生TDt時涉及藥物品種較多，無論是典型抗精神病藥物及非典型抗精神病藥物均可引起，出現TDt距開始用藥的時間1～6年，平均（3.71±1.66）年。從臨床表現看，本研究支持TDt可累及身體的任何部位，而以頭頸部最常見的觀點[6]。且發現TDt向右側斜頸較多見，與Kiriakakis等[7]報道相一致。

在診斷TDt時應與急性肌張力障礙、遲發性運動障礙、繼發性肌張力障礙等相鑒別。急性肌張力障礙發病急，在應用抗精神病藥物后數小時至數日出現，多見于年輕人，表現為個別肌群的持續痙攣，如眼內肌痙攣出現同向斜視、頸肌痙攣出現斜頸、咬肌痙攣出現牙關緊閉、喉肌痙攣出現窒息等，但喉肌痙攣罕見。急性肌張力障礙可引起疼痛，通常影響情緒，導致害怕、焦慮和驚恐；影響思維，導致影響妄想。應用抗膽堿能藥物療效好。TDt癥狀與急性肌張力障礙相似，但TDt發生于應用抗精神病藥物數月至數年后，服用抗膽堿能藥物無迅速改善[8]。

TDk患病率較高（10%～30%），而TDt患病率較低（1%～2%）；TDk女性多見，而TDt男性多見；TDk老年人多見，而TDt年輕人多見；TDk很少影響步態，而TDt 50%的病例影響步態；TDk患者往往不自覺，不感到痛苦，而TDt則感到痛苦和難受；TDk應用抗膽堿能藥物治療無效甚至惡化，而TDt應用大劑量抗膽堿能藥物治療可能有效；TDk預后早期病例較好，而TDt預后較差[9]。

繼發性肌張力障礙存在相應的軀體疾病，如Wilson病是常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙，可出現肌張力障礙，但檢查有角膜Kayser-Fleischer（K-F）環，血清銅藍蛋白水平降低的情況。其他神經系統疾病所致者，除具有肌張力障礙外，還有其他進行性神經系統陽性體征[6]。

關于TDt的治療，本研究12例均停用致病藥物，盡管曾試用氯氮平、硫必利、異丙嗪、地西泮、溴隱亭、維生素B6、氯硝西泮、巴氯芬、維生素E、碳酸鋰等多種藥物治療，無一例恢復，支持本病的自然病程具有持續性，大多數患者在停用抗精神病藥物后癥狀持續存在的觀點[7]。

TDt的預后不佳，其癥狀持續的時間較長、較難治療，常造成殘疾[4]。本研究對 12例患者進行2～28年，平均（14.50±11.82）年隨訪，盡管試用多種藥物治療，無一例恢復，且5例自述有疼痛感。提示TDt是極難治愈的。盡管如此，Kiriakakis等[7]研究發現停用抗精神病藥物是影響緩解率的最重要因素，停用致病藥物者緩解率增加4倍，且發現無論在TDt發生后的任何時間停藥，均可增加緩解率；另一個與緩解率有關的因素是抗精神病藥物治療的總時間，應用抗精神病藥物≤10年者較＞10年者緩解率增加5倍?？梢姡坏┌l生TDt，及時停用致病藥物是至關重要的。對于本癥的治療尚缺乏公認的有效手段，及早預防、早期發現是減少發生和改善預后的關鍵。在臨床工作中要加強預防，嚴格掌握抗精神病藥物的適應證，不隨便亂用抗精神病藥物，盡可能使用最低有效劑量。另外，在肌張力障礙發生前，多數患者有受累肌群的僵硬及痛感，在應用抗精神病藥物時要嚴密觀察，一旦發現這些情況，及時采取措施。

[1] Keegan DL，Rajput AH.Drug induced dystonia tarda:treatment with L-dopa[J].Dis Nerv Syst，1973，34（3）:167-169.

[2] Burke RE，Fahn S，Jankovic J，et al.Tardive dystonia:late-onset and persistent dystonia caused by antipsychotic drugs[J].Neurology，1982，32（12）:1335-1346.

[3] 孫振曉，王福席.遲發性肌張力障礙4例隨訪研究[J].山東精神醫學，1994，（1）:25.

[4] 孫振曉，孫波.發生于Tourette綜合征的遲發性肌張力障礙1例[J].上海精神醫學，2007，19（6）:364.

[5] 孫振曉，于相芬，孫波.利培酮致遲發性肌張力障礙1例[J].中國執業藥師，2011，10（10）:14-15.

[6] van Harten PN，Kahn RS.Tardive dystonia[J].Schizophr Bull，1999，25（4）:741-748.

[7] Kiriakakis V，Bhatia KP，Quinn NP，et al.The natural history of tardive dystonia A long-term follow-up study of 107 cases[J]. Brain，1998，121（Pt 11）:2053-2066.

[8] 喻東山，高振忠.精神科合理用藥手冊[M].南京:江蘇科學技術出版社，2005:56-57.

[9] 顏文偉.應該警惕遲發性運動障礙和遲發性肌張力障礙[J].上海精神醫學，2006，18（3）:186-189.

Clinical Characteristics and Follow-up Study of 12 Patients with Tardive Dystonia Caused by Antipsychotics

Sun Zhenxiao，Yu Xiangfen （Department of Psychiatry of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China）

Objective：To explore the clinical characteristics and long-term outcome of tardive dystonia（TDt）caused by antipsychotics.Methods：A self-made questionnaire was used to obtain information of 12 patients with TDt.The content of questionnaire included demographic data，family history，past history，drug-related data，tardive dystonia-related data，treatment-related data and outcome.A 2-28 year follow-up study was conducted on all the patients.Results：TDt was more common in males and 66.67% patients have a history of acute dystonia which may be caused by typical or untypical antipsychotics.The onset of TDt occurred in 1-6 years after drug treatment.TDt could involve any part of a body mostly in cranial，neck region and right-sided torticollis.None of the patients recovered after suspending causative drugs but trying other therapeutic agents.Conclusion：TDt has its own clinical characteristics such as persistent course and existence of symptoms once TDt occurred.

Antipsychotics；Adverse Reaction；Tardive Dystonia；Clinical Characteristics；Follow-up Study

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.04.001

2011-11-05）

孫振曉，男，主任醫師。研究方向：臨床精神醫學。E-mail:szx.ywk@163.com