血清乙肝五項不同表達模式原發性肝癌R0切除術患者的預后分析

葉 榮，吳力群

(青島大學醫學院附屬醫院，山東青島266003)

原發性肝癌(HCC)是世界上五大惡性腫瘤之一，每年全球大約有50萬人死于HCC［1］。HBV相關性肝病和肝硬化是導致HCC的主要因素之一。手術切除作為治療HCC的首選方法已被廣泛接受，而HBV感染所導致的機體免疫炎癥微環境紊亂是導致術后復發或再發的重要因素之一［1，2］。本研究通過對343例HBV相關HCC R0切除術患者進行隨訪，分析乙肝五項不同表達模式與預后的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2002年1月～2008年12月因HCC實施R0切除術的患者418例，術后1個月內死亡6例，失訪15例，血清學肝炎病毒陰性40例，anti-HCV陽性11例，資料不全者3例。入選的343例患者中，男290例，女53例;年齡15～82歲，平均54歲。術前用ELISA法檢測血清乙肝五項，其中HBsAg、HBeAb、HBcAb陽性(小三陽)175 例，HB-sAg、HBcAb 陽性(1+5 陽性)86 例，HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性(大三陽)40例，其他模式42例。

1.2 分析方法 切除術后3個月內，每個月對患者進行醫學評估，包括肝功能、血清甲胎蛋白(AFP)、肝臟B超掃描和肺部CT檢查。對手術切緣不足1 cm、伴有衛星灶和血管侵犯者，于術后3～4周實施經導管肝動脈化療栓塞術。以后每3個月復查1次。懷疑復發時，行CT、MRI和(或)肝動脈碘油造影檢查，以影像學檢查有明確腫塊存在為確診依據。隨訪截止至2010年12月31日或死亡時，中位隨訪時間36個月(2～107個月)。采用SPSS13.0軟件，用Kaplan-Meier法(Log-Rank檢驗)分析血清乙肝五項不同模式與總體生存期(OS)和無瘤生存期(DFS)的關系。P≤0.05為差異有統計學意義。

2 結果

小三陽、1+5陽性、大三陽、其他模式的OS分別為69.0、27.9、84.0、72.0 個月，DFS 分別為32.2、17.8、84.0、42.0 個月。血清乙肝五項不同表達模式間 OS、DFS 比較，P 均 ＜0.05。

3 討論

手術切除作為治療HCC的首選方法之一，是HCC患者獲得長期生存的有效方式，但術后總體生存仍不甚理想。除與HCC自身的生物學特性特殊外，HBV感染所導致的機體免疫炎癥微環境紊亂是術后復發的重要因素之一。Yamanaka等［3］認為，感染HBV的HCC患者術后預后比未感染HBV的患者預后差。血清乙肝五項是臨床常規檢測項目，其不同表達模式在指導乙肝患者的治療中起重要作用，但其與預后的關系報道少見。葉家才等［4］調查分析了215例HBV感染住院患者的乙肝五項檢測結果，共有8種不同表達模式，其中小三陽113例(52.6%)、1+5 共同陽性 31 例(14.4%)、大三陽28 例(13.0%)，其他模式43 例(20.0%)。

HBV感染酶學免疫標記的不同模式，可反映不同的肝細胞感染特征。小三陽是在HBV感染與機體免疫系統的長期應答之后，HBeAg和HBeAb發生血清轉換，肝組織中的HBV多處于靜止狀態。1+5陽性是一種比較特殊的表達模式，最終有可能轉變為小三陽的穩定模式，也可能由于HBV的變異和活動性復制，肝組織存在免疫損傷，導致肝功能反復損傷、肝纖維化的形成加重。大三陽是HBV活動期復制的標志，肝組織中HBV不穩定，在HBV復制或活動期時，肝功能存在損傷，也是機體發生免疫應答的標記;在復制停止或下降期，肝臟損傷處于修復期。HBV持續復制是肝硬化和HCC進展的高危因素。有關HBV導致肝細胞癌變機制，目前大多數學者傾向于HBV在肝細胞內長期持續性感染使HBV與肝細胞DNA整合，長期的HBV-DNA整合可使HBX蛋白產生誘發肝細胞癌變的能力。

本組中小三陽占51.3%，1+5陽性占25.1%，大三陽占11.7%，其他模式占12.0%。分析結果顯示，各模式之間的預后生存狀況存在差異，且大三陽患者的術后生存狀況是較好的，1+5陽性患者和小三陽模式組的預后較差。有文獻報道，小三陽和1+5陽性的感染模式對肝功能的損害比其他模式更為嚴重，可能與HBV突變，導致HBV感染從靜止狀態向活動狀態進展有關［5］。孫惠川等［6］研究發現，HBeAg狀態對肝癌遠期復發無明顯影響;若對HBeAg陽性的年齡較輕患者加強抗病毒治療，延緩肝硬化的發展，可改善其生存狀況。王建國等［7］報道，在影響HCC患者預后的因素中，HBV-DNA陽性是主要的原因，而HBeAg只是在這個前提下對患者預后有影響，并非直接原因之一。臨床發現，術前、術后維持良好的肝臟功能，對改善HCC患者的預后起到非常重要的作用。本研究顯示，1+5陽性患者的OS、DFS均較其他模式顯著降低。因此，術前應對此類患者充分給予保肝等對癥支持治療，從而加強了肝功能的恢復及其儲備功能，從而有利于改善術后患者的預后。由于本組資料來源于2002～2008年，術前檢測HBV-DNA定量的患者數不到20%，且患者術前是否服用抗HBV藥物狀況不清，未將上述兩因素進入本研究，是本文中不足之處。

綜上所述，血清乙肝五項不同表達模式與HCC患者R0切除術后的復發與生存有關。我們應對不同患者進行定期復查和有效治療，在術前對患者做好充分的評估與保肝及抗病毒治療等措施，以改善患者的預后。

［1］Llovet JM，Burroughs A，Bruix J.Hepatocellular carcinoma［J］.Lancet，2003，362(11):1907-1917.

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［3］Yamanaka N，Tanaka T，Tanaka W，et al.Correlation of hepatitis virus serologic status with clinicopathologic features in patients undergoing hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］.Cancer，1997，79(3):1509-1515.

［4］葉家才，崔書中，巴明臣.215例原發性肝癌臨床特點及病因分析［J］.臨床與實驗醫學雜志，2008，3(3):11-12.

［5］張代明，崔慶，許會彬，等.慢性乙型肝炎病情與乙型肝炎病毒標志物表達模式的關系［J］.實用醫藥雜志，2006，12(23):1429-1431.

［6］孫惠川，張偉，欽倫秀，等.血清HBeAg狀態對肝細胞癌患者術后生存的影響［J］.中國普外基礎與臨床雜志，2007，14(1):32-38.

［7］王建國，劉繼斌.HBV-DNA陽性肝癌患者血清HBeAg檢測與肝癌術后預后關系的研究［J］.標記免疫分析與臨床，2010，17(6):353-355.