中藥抗流感病毒機制的研究進展

趙光平 （山東省臨朐縣畜牧局 262600）

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中藥抗流感病毒機制的研究進展

趙光平 （山東省臨朐縣畜牧局 262600）

流感病毒是引起急性呼吸道傳染病的主要病原體，是造成人類與動物死亡的重要病因之一。2009年許多國家暴發(fā)了H1N1流感病毒，使得數(shù)以萬計的人民感染，并帶來了世界性的經(jīng)濟損失，引起了人群的恐慌。目前國際上預(yù)防與治療流感的主要措施是疫苗接種和抗病毒化學(xué)藥物治療。臨床上應(yīng)用的抗病毒藥物一般設(shè)計為作用于病毒的蛋白質(zhì)，這些藥物的特異性較強，其作用靶點多為病毒復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶，抗病毒譜較窄，同時又由于病毒只能在活細胞生長、流感病毒的亞型變異速度快，而疫苗研究和生產(chǎn)速度較慢，使得化學(xué)藥物和流感病毒疫苗難以發(fā)揮其最佳預(yù)防和治療效果，因此科學(xué)家們正尋找廣譜抗病毒的藥物應(yīng)對突發(fā)性病毒。

中草藥為天然藥物，含有生物堿、多糖等多種有效生物活性物質(zhì)，能發(fā)揮合成藥物不能達到的手性結(jié)構(gòu)藥效，具有抗病毒譜廣、毒副作用小，無環(huán)境污染等優(yōu)點，并且中草藥還含有礦物質(zhì)，維生素及未知的營養(yǎng)因子，同時起到了預(yù)防、治療和營養(yǎng)的多重作用。我國中草藥資源豐富，價格低廉，有利于我們研究中藥的抗病毒藥效。近年來有關(guān)抗流感病毒中藥的研究日益增多，用現(xiàn)代中藥藥理研究方法篩選出了一些具有發(fā)展前景的單味中藥和中藥有效成分，以及中藥復(fù)方制劑中草藥，但其機制的研究還有待完善，本文就近幾年中藥抗流感病毒的作用機制研究進行綜述，以便中獸醫(yī)研究工作者進行查找及借鑒，為中獸醫(yī)學(xué)的研究做出貢獻。

1 流感病毒的結(jié)構(gòu)與致病機制

流感病毒屬于正黏病毒科病毒，為分節(jié)段的負鏈RNA病毒。依據(jù)其核蛋白(NP)抗原性的差異分成A、B、C三型，分別在基因組結(jié)構(gòu)、多肽組成、感染性和致病性等方面存在差異，其中以甲型流感病毒危害最大。流感病毒的基因組分節(jié)段，易發(fā)生基因重配，即不同來源的流感病毒基因節(jié)段包被在一起形成新的毒粒[1]。血凝素(H)與神經(jīng)氨酸酶(N)是甲型流感病毒重要的2種抗原，由于發(fā)生抗原漂移或轉(zhuǎn)移，HA有16種抗原亞型(H1-H16)，NA有9種抗原亞型(N1-N9)[2]。流感病毒通過HA突起(主要為HA1)與宿主細胞表面多糖受體上的唾液酸結(jié)合，從而使病毒吸附于易感細胞表面。唾液酸通常與受體糖鏈N末端倒數(shù)第二個糖——主要是半乳糖(Gal)以α2，3或α2, 6糖苷鍵連接[3]。組織上的唾液酸受體類型在人和不同動物分布有差異。1983年，Rogers等研究結(jié)果顯示，人源和豬源流感病毒偏嗜結(jié)合SAα2,6Gal，禽源病毒偏嗜結(jié)合SAα2,3Gal。病毒與宿主結(jié)合被吞入飲泡，形成胞內(nèi)流感病毒侵入宿主細胞。目前為廣大學(xué)者接受的致病機理主要有如下幾種[4]：①流感病毒誘導(dǎo)宿主細胞產(chǎn)生凋亡是其致細胞病變的重要機理之一；②病毒感染后對細胞造成的氧化應(yīng)激損傷也是學(xué)者普遍接受的致病機理；③細胞因子風(fēng)暴學(xué)說等其他學(xué)術(shù)學(xué)說和理論。

2009年從感染甲型流感的美國病人身上獲得并分離得到的病毒基因序列后，研究[5-7]表明這種病毒基因組由禽流感、豬流感和人流感病毒基因混合而成，是一種新型的甲型H1N1流感病毒。該病毒既有甲型流感病毒的共有特征，也有其特殊性。

2 中藥抗流感病毒的作用機制

2.1 直接抑制病毒 現(xiàn)代藥理研究表明，一些單味中草藥抑制或殺滅病毒的作用主要表現(xiàn)在阻斷病毒繁殖過程中的吸附、穿入、復(fù)制、成熟的某一環(huán)節(jié)，從而達到抗病毒的目的。目前對中草藥抗流感病毒的機理研究比較清楚的成分有兩類：一是多酚類物質(zhì)，證明其可以抑制流感病毒蛋白質(zhì)和RNA合成，同時也可抑制流感病毒的吸附作用；另一類是黃酮類物質(zhì)，其機理是抑制流感病毒唾液酸酶的活性和膜融合作用。

代表藥物有：連翹，金銀花，大青葉，黃連，黃芩，魚腥草等。永井隆之[8]認為，黃芩根中分離出的黃酮成分F36(5, 7, 4’-三羥基-8-甲氧基黃酮/異黃芩素-8-甲醚)可較強地抑制小鼠感染流感病毒( IFV)及明顯阻礙IFV對小鼠的致死活性，對IFV的唾液酸酶有特異的抑制活性，并抑制IFV的膜融合及脫殼。Nagai[9]發(fā)現(xiàn)，黃芩黃酮F36抗流感病毒A(H3N2 )、B的作用機制，部分是通過抑制病毒膜與病毒感染周期前期紅細胞漿質(zhì)/溶酶體膜溶合，從而抑制其增殖、B病毒在基質(zhì)中釋放及其與脂質(zhì)體結(jié)合及在肺中的增殖的。胡興昌等[10]用丙酮脫脂提取板藍根生藥的凝集素，分別測定各樣品的血凝活性，用45.3 mg/ml的樣品對流感病毒進行體外抑制試驗，結(jié)果表明板藍根凝集素對流感病毒具有顯著的直接殺滅作用和預(yù)防作用以及較好的治療作用，抑制流感病毒的效果與板藍根凝集素血凝活性的高低有關(guān)。Ahmad[11]等對分自一種海洋細菌Pseudomonas sp.的氨基葡聚糖進行其硫酸鹽衍生物合成研究時發(fā)現(xiàn)，具有L-谷氨酸的多糖硫酸化后對流感病毒A具有抗病毒活性，而對流感病毒B無活性，且其活性與目前美國臨床治療流感病A的病毒唑(ribavirin)相當。

2.2 間接抑制病毒 中草藥具有免疫促進作用，如黃芪、黨參、靈芝、白術(shù)、當歸、熟地、白芍、淫羊藿、菟絲子、肉蓯蓉、肉桂、枸杞子、吳茱萸、黃芩、黃連、魚腥草、川芎、紅花、丹參等，這些中草藥能提高機體的防御功能，從而使機體達到“正氣存內(nèi)，邪不可干”的作用。如多種中藥具有增加外周血中多核白細胞的數(shù)量，加強單核巨噬細胞系統(tǒng)功能，增強自然殺傷細胞(NKC)和LAK細胞活性，延緩病毒引起的細胞病變，對細胞免疫功能的雙向調(diào)節(jié)，增強體液免疫，對補體系統(tǒng)的影響或誘生干擾素等細胞因子的作用。

李艷華等[12]在探討自行研制的由黃芪等組成的復(fù)方中藥對禽流感病毒的抑制作用等指標時，體外試驗結(jié)果表明，復(fù)方中藥不僅對禽流感病毒有直接滅活作用，而且對吸附于細胞表面和進入細胞內(nèi)的禽流感病毒都有抑制作用；該復(fù)方中藥不僅安全、而且能增強雞的體液免疫、細胞免疫功能、增加免疫器官指數(shù)。體內(nèi)試驗表明，該復(fù)方中藥能延長雞的平均死亡時間，預(yù)防效果強于治療效果。郭惠等[13]通過實驗發(fā)現(xiàn)魚腥草能夠抗流感病毒誘導(dǎo)細胞凋亡，有很好的抗病毒作用。Utsunomiya等[14]甘草皂苷可以提高流感病毒感染小鼠生存率，延長生存時間，降低肺病毒滴度；但體外實驗表明，甘草皂苷對于病毒生存和復(fù)制無影響。從甘草皂苷治療的病毒感染小鼠體內(nèi)分離脾T細胞轉(zhuǎn)輸給病毒感染小鼠，可增加生存率；當甘草皂苷與抗IFN-γ單克隆抗體同用時，不顯示抗病毒作用。提示甘草皂苷保護小鼠流感病毒感染是通過刺激T細胞產(chǎn)生IFN-γ起作用的。

另外，隨著對自由基氧化損害認識的不斷深入，對自由基清除劑的研究也得到了迅速發(fā)展。有研究表明自由基在傳染病的發(fā)生發(fā)展中也起了重要作用，中藥的抗氧化活性，單味藥如屬于補益藥的人參、黨參、首烏、當歸、黃芪等，屬于清熱藥的苦瓜、綠茶、穿心蓮、黃芩、山豆根、馬齒莧、菊花等；復(fù)方中藥如清宮壽桃丸、壽星寶、山海丹對氧自由基有直接清除作用，清解靈、大承氣湯、金水寶膠囊、六味地黃湯、益氣活血液等能直接提高SOD活性，因此具有抗病毒抗氧化的活性。

李生等[15]分析禽流感病毒與微血管內(nèi)皮細胞相關(guān)性以及傳統(tǒng)中醫(yī)藥與微血管內(nèi)皮細胞的關(guān)系，提出中藥防治禽流感的機理，即通過保護微血管內(nèi)皮細胞功能的途徑來防治禽流感，為進一步預(yù)防和治療疾病提供一種新的思路。方素萍等[16]研究證實，黃連解毒湯含藥血清能抑制中性粒細胞與微血管內(nèi)皮細胞的黏附，從而起到保護微血管內(nèi)皮細胞的作用。

3 結(jié)語

由上綜述可以看出，經(jīng)過研究表明許多中藥不僅具有直接抑制病毒的作用，而且具有間接抑制病毒的作用。在防治流感方面，很多中藥方劑有較好的療效。但目前還沒有一個作用機制相對明確，能夠廣泛應(yīng)用于臨床的理想方劑，其主要原因還是缺乏中藥的基礎(chǔ)研究，開發(fā)的藥物也很難得到推廣。因此，闡明中藥及方劑的作用機理，構(gòu)建中藥有效成分方劑以進一步提高療效，是迫切需要解決的問題。

同時，筆者在這里也想指出，現(xiàn)在畜牧業(yè)上出現(xiàn)了疾病的主癥不明顯，但其引起的并發(fā)癥致死率強等難以治愈的現(xiàn)象。中藥則在此時體現(xiàn)了許多優(yōu)點:如抗病毒同時，許多藥物兼有解熱、抗炎等作用，對病毒引起的感染具有多重作用，如縮短發(fā)熱的時間、控制炎癥的擴散、促進炎癥的吸收等，即多途徑、多方位起作用；部分藥物還能增強機體免疫功能，阻止病毒進入細胞組織，治療其引起的并發(fā)癥；中藥一般很少傷害正常組織細胞，毒副作用較小；由于中藥采取的是個體化的治療，對病情更具有針對性。正是由于這種治療過程中中藥有效成分的多元化，病毒難以對其產(chǎn)生抗藥性，使得中藥在治療病毒感染性疾病方面具有明顯的優(yōu)勢，臨床使用前景廣闊。

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（2012–06–07）

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