符合新版GMP要求的質量管理體系構建

北京華素制藥股份有限公司（102448）溫濤 董國明

1 國內外質量管理發展歷史和現狀

在五六十年代經過了一系列的國際藥害事件后，美國政府發現單以抽查檢驗為藥品質量的保障方式存在較大的不確定性，而藥品生產過程控制對保證藥品質量發揮著重要的作用。正是由于對保障藥品質量的認識理念從藥品生產結果的抽檢到藥品生產過程的保證之巨大轉變，1962年美國食品藥品監督管理局（簡稱FDA）制定實施了全球首版GMP。在此之后，歐美各國紛紛建立了各自的藥品GMP，1975年WHO也正式向全球公布GMP規范。1982年在國內醫藥產業不斷發展的推動下，參照先進國家藥品質量保障的經驗和理念，由中國醫藥工業公司制訂了我國首部GMP《藥品生產管理規范》(試行稿)。

FDA的GMP稱為cGMP(Current Good Manufacture Practices, cGMP)，其含義為現行版、動態版的GMP，其基本內容包括在美國聯邦法典標題21項下的210和211部分(簡稱為21CFR)，該部分規定了藥品生產企業所應遵循的最低標準；具體細則是以檢查指南的方式頒布實施。FDA認為標準應該是動態的，需要隨實際情況的變化進行不斷修訂，雖然美國聯邦法典中21CFR條款內容在過去30年里維持基本穩定，但是FDA通過發布指南方式不斷補充cGMP，把藥品行業最新的質量控制技術和質量管理理念推薦給藥廠參考。指南雖然不作為法律強制執行，但事實上已成為行業共同遵循的標準，cGMP伴隨著藥品行業的發展而不斷得到完善。

進入21世紀以后，制藥行業面臨新的挑戰，FDA認為沿cGMP向前已到了一個新的分水嶺：保持現狀或走改革及創新之路。FDA對藥品質量有了更新的想法，提出藥品風險管理和質量源于設計等新的管理理念，倡導搭建一個好的質量管理體系至關重要，以保障產品質量的穩定和持續改進。國際ICH組織分別于2005年11月頒布《Q9藥品風險管理》，2008年6月頒布《Q10藥品質量體系》，2008年7月歐盟將《Q9藥品風險管理》的內容納入GMP指南中，2009年4月美國FDA參照ICH發布了《符合制藥cGMP法規要求的質量系統》指導性文件，正式將風險管理的理念引入藥品質量體系建設中。國際上，主要發達國家一系列介紹和推廣新質量管理理念的指南文件相繼頒布實施，標志著藥品行業進入了一個質量管理的新紀元[1～4]。

ICH-Q9 藥品風險管理是一種新的藥品質量管理理念，隨著社會發展，風險管理在經濟和社會生活中發揮著越來越重要的作用，風險管理已經成為企業防范風險、減少事故發生和降低風險危害的有效方法，是企業提高管理水平、實現資源優化配置的重要手段，FDA鼓勵藥品企業將質量風險管理有機整合到現行的質量管理體系中。ICH-Q10 藥品質量體系的基礎是國際標準化組織的ISO質量系統和指南概念，涉及藥品GMP、Q8和Q9等，對藥品從研發一直到退市的各個階段都提出了質量管理要求，把質量監管從藥品的生產過程擴展到藥品的整個生命周期：藥品研發、技術轉移、商業化生產及產品退市。

2011年3月，我國頒布實施了新版GMP（衛生部令第79號），有利于提高我國藥品質量管理水平、實現與國際藥品管理標準接軌。這部法規參考國際先進經驗，結合我國國情，按照“軟件硬件并重”的原則，充分吸收并貫徹質量風險管理和藥品生產全過程管理的理念，注重科學性、指導性和可操作性，強調了企業建立藥品質量管理體系的重要性，達到了與世界衛生組織藥品GMP的一致性。提供了大量細化和具體操作要求，引導、督促企業以完善的質量管理體系來保證生產全過程的符合性，實現藥品安全有效、質量可控。

2 國內藥品行業面臨的問題和挑戰

新版GMP的頒布實施，明確了各類藥品生產活動的最低硬件和軟件要求，并規定了最后的認證時間表，國內企業無論硬件和軟件達標都需要一個艱難的消化期。硬件方面：非無菌固體制劑的生產廠房潔凈度從三十萬級提高到新標準的D級，非最終滅菌的無菌制劑的生產廠房潔凈度則從B級提高到A級，同時要求在生產過程進行連續的動態環境監測。企業若想要達到新版法規的標準，必須進行大規模的設備更新和廠房改造。軟件方面：新版GMP法規與舊版相比，不僅增加了很多明確而具體的管理要求，最大的變化在于新版GMP強調構建完善的質量管理體系，企業想要達到新版法規的要求，必須對現有質量管理文件進行較大規模的修訂，建立和落實這些管理制度需要投入大量的時間和精力，并且對從事質量管理的人員素質也提出很高的要求。

在執行新版GMP方面，由于新舊版標準上的巨大跨越，國內企業與合資企業或外資企業相比，將會遇到更大的挑戰。當前國內企業的實際管理水平、人員素質和經驗都略顯不足，國內企業需要做出更大的努力和提高才可以達到要求。雖然新版GMP法規已經頒布實施，但是配套的指南和檢查標準卻沒有同時發布，企業在執行新法規方面還缺乏必要的培訓和實施指導，有一些國內企業還處在觀望和徘徊之中，如果扣除廠房改造和GMP認證的時間，其實留給企業思考的時間并不多。

新舊版GMP的差別不僅體現在文字數量方面，更體現在執行標準和管理理念上的巨大變化。舊版GMP檢查執行的是靜態標準，質量管理手段以檢驗控制和過程控制為主，重視發生問題后的補救，導致一些企業重認證結果而輕日常管理，認證前搞突擊而認證后又恢復常態，質量管理水平長期在低水平徘徊；新版GMP執行動態標準，不僅體現在潔凈區劃分和環境監測方面，新版GMP強調完善質量體系的建設，在GMP管理中引入風險管理意識，通過變更控制、偏差處理、持續穩定性考察、產品質量回顧、GMP自查等一系列措施主動發現和管理問題，通過糾正預防措施使質量體系得到持續改進，賦予GMP體系自我更新和自我完善的能力，保證了質量體系的持續穩定和持續改進。

3 構建符合新版GMP要求的質量管理體系

質量檢驗合格的藥品未必是符合GMP要求的,任何一個生產環節出現偏差都會影響到最終藥品的質量，而這潛在風險不一定能被最終質量檢驗所發現，藥品質量必須有一個完整的質量體系來保證。2010年11月，據中國外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會(RDPAC) 和美國制藥研究和制造商協會（PhRMA）對13家中國大型制藥企業質量體系進行的聯合調查，得到的結論是：“同樣是國內GMP認證合格的企業，由于各企業在質量管理體系存在的差異導致藥品質量也可能存在較大差別?！薄拔覀儫o法對每一劑藥品都進行檢驗，而抽檢只能對這批藥品的質量有一個大概的判斷，所以僅對藥品的成分進行檢驗不能完全確保藥品質量的持續穩定，建立一套完善的質量體系是必不可少的?！?/p>

質量管理體系是為實現質量管理目標、有效開展質量管理活動而建立的，是由組織機構、職責、程序、活動和資源等構成的完整系統。GMP規范為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。新版GMP提供了構建藥品質量管理體系的一系列元素，如供應商審計、變更控制、偏差處理、糾正預防措施、持續穩定性考察、產品質量回顧、GMP自檢等，分別從原輔料購進、各環節的變更管理、操作中的偏差調查和預防整改、上市后藥品質量的持續監控、管理體系內部審計等方面提出具體的實施要求。

新版GMP重視質量體系的建設，新法規中增加了很多新的管理概念，這些概念的名稱紛繁復雜，內容也存在相互關聯，如何理解各種概念之間的相互關系，更好地貫徹執行這些新的要求，是質量工作者必須面對的工作。只有通過質量管理體系的良性運行，才能更好地管理和控制過程中可能出現的風險，及時消除影響藥品質量的不安全因素，主動防范質量事故的發生，最大限度地確保藥品安全有效。

質量管理金字塔共分四個層次，由高到低分別是：第一層，質量管理理念；第二層，質量體系管理措施；第三層，基礎性質量管理工作；第四層，藥品生產基礎元素。質量管理金字塔中各層中的質量管理措施不是孤立存在的，而是相互依存的，下層是上層的基礎，各種措施有機結合在一起共同作用；金字塔的最下層是藥品生產基礎元素（第四層）和基礎性質量

管理工作（第三層），是建立質量管理體系的基礎，包括了企業日常的質量管理工作，與舊版GMP要求的管理內容是一致的，企業應該把這些最基礎的工作做好并落實到位，為更高層次的質量管理活動提供基礎信息和制度保障；質量體系管理措施（第二層）是建立在基礎質量管理工作之上，大部分是新版GMP的提升部分，著重關注質量體系的自我完善和持續發展；金字塔的塔尖是質量管理理念（第一層），是新版GMP質量管理體系的靈魂和精髓，是整個質量體系有效貫徹和執行的指導思想。

4 質量體系中關鍵要素的理解及應用

4.1 質量風險管理 質量風險管理是風險管理技術在質量管理中的具體應用，質量風險管理的主要目標是及時發現質量管理中存在的風險（薄弱環節）并加以改進。企業應當科學應用質量風險管理工具，結合自己的實際情況，開展風險評價、風險控制和風險回顧，來識別、控制并降低風險，確保藥品的安全有效。ICH-Q10認為質量風險管理系統是很有效的主動性管理工具，可以作為事先預測的手段，用于發現和控制在整個藥品生命周期內發生的質量問題，保證質量管理體系的平穩有效運行[5～8]。

質量風險管理過程中，企業執行的程度、方式應與風險的級別相適應。高風險應該優先給予關注，優先給予資源，優先進行解決。例如：在變更控制方面，可應用風險管理對變更項目實施前后進行風險評估，確定變更項目的可行性和必要性；在GMP自檢方面，可應用風險管理對內審缺陷項目和整改措施進行風險評估，確定整改項目的優先次序；在物料和供應商管理方面，可依據風險管理原則對物料和供應商進行分級管理，確定不同的內控檢測項目和審計頻次；在驗證管理中，驗證的范圍和程度應當通過風險評估來確定，如清潔驗證中的檢測項目和控制限度就是根據污染物質的危害性和清潔難易程度來確定的。

4.2 變更控制 變更控制是對影響產品質量或產品驗證狀態的變更進行評估和管理的過程。變更控制的目的不是為了減少變更的發生，而是使變更實施過程更加規范化，防止不受控變更可能帶來的質量風險。變更報告應該包括：評估變更的必要性、可行性以及可能導致的風險，相關部門意見，變更實施計劃，變更實施情況和結論等。變更控制實施步驟包括：發起前的評估，提出變更申請，相關部門評估，實施變更、實施結果確認等一系列過程。實施變更控制可以保證對已驗證過的工藝、程序、文件、設備、設施、供應商、物料以及計算機系統等在進行變更前都按程序經過登記、評估和批準。變更一般分為3類：①生產有關的變更：主要是工藝、處方的改變，原料、包裝材料、供應來源的改變等；②設備有關的變更：主要是生產、檢驗設備的改變，廠房設施、布局的改變，空調系統、水系統、工藝氣體系統的改變等；③程序文件的變更：主要是公司各類標準文件和記錄的改變，如SOP的變更等。如涉及產品質量的重大變更應考慮增加產品穩定性考察。

4.3 偏差處理 偏差處理是指對生產或檢驗過程中，由于出現與標準或指令的偏離而可能引起的產品質量偏差的處理程序。偏差調查報告應該包括：對偏差的詳細描述，偏差調查過程記錄，發現的根本原因（或可能原因），采取的糾正預防措施，對相關產品的處置意見以及風險評估等。偏差處理的步驟包括：調查造成偏差的原因、評估偏差對質量的影響、涉及產品的處理決定，同時啟動糾正預防措施防止類似偏差的再次發生。為便于對糾正預防措施（簡稱CAPA）進行跟蹤，每個重大的偏差都應該有相應的CAPA與之相對應。偏差處理和變更控制兩者都是對于變化的管理，兩者的區別在于偏差處理是對意外或被動變化的管理，而變更控制是對有計劃有目的變化的管理。偏差調查必須徹底、及時，并且應盡可能找到根本原因，如果沒有找到明確的根本原因，應該根據科學合理的判斷，找出最有可能的原因，同時要制訂糾正預防措施。現在美國FDA和歐盟已經將質量風險管理（Quality Risk Management）的理念納入質量管理體系中，通過對偏差數據的趨勢分析，可以發現潛在的質量風險，同時對已采取糾正預防措施的效果進行評估，如果發現有重復發生的偏差，就要調查原來確定的原因是否正確或者采取的CAPA是否有效，根據調查的結果決定是否需要采取更進一步的CAPA。

4.4 糾正預防措施 糾正預防措施是風險管理在藥品質量管理中的具體應用。糾正預防措施分為糾正措施(Corrective Action)和預防措施(Preventive Action)，兩個概念的界定以及具體措施的制定都是基于存在的風險。糾正措施是指為消除“現存的”偏差、缺陷、風險等不利因素所采取的措施，目的是改變錯誤狀態，如針對偏差的補救性整改措施等；預防措施是指為消除“潛在的”偏差、缺陷、風險等不利因素的根源所采取的措施，是一種前瞻性行為，通過消除問題產生的根源，從而根本上杜絕類似問題的再次發生。

4.5 產品質量回顧分析 產品質量回顧分析要求企業每年定期對上一年度生產的每一種或每一類產品進行全面的質量回顧和分析，關注每一種產品的生產質量數據的變化趨勢、各種偏差和變更對產品質量的影響、產品穩定性考察結果等，確認工藝的穩定性、可靠性，以及現行原輔料、成品質量標準的適用性。

企業應當建立糾正預防措施系統，對用戶投訴、產品召回、偏差處理、GMP自檢或外部檢查結果、工藝性能和質量監測趨勢、產品穩定考察等出現的異?；蚱钸M行調查，并采取糾正和預防措施。糾正預防措施應該包括：①對偏差的補救整改措施；②對偏差的根本原因進行分析，找出可能的預防措施；③實施預防措施，防止偏差重復發生。

5 討論

積極吸收和落實各項質量管理要素，建立一個符合新版GMP要求的質量管理體系是藥品質量的根本保障。在cGMP的質量管理系統中，偏差處理和變更控制是兩個非常重要的方面，是美國FDA或歐盟對藥品生產企業進行GMP審計的重點。國內企業由于GMP起步較晚，不夠重視偏差處理和變更控制，這兩項在國內藥品生產企業質量管理中屬于薄弱環節，生產和檢驗中存在的偏差和變更往往被忽視或沒有及時記錄，質量管理處于失控狀態，此時偏差數量的多少已無法反映生產質量控制的真實水平。隨著新版GMP的頒布實施，國內企業質量管理狀況將會有極大的改觀，一系列先進的質量管理理念和方法，如質量風險管理、偏差處理、變更控制、糾正預防措施、產品質量回顧分析等成為新法規的強制要求，希望通過交流學習增進大家對新法規的認識，為藥品行業質量管理水平的發展貢獻一點微薄之力。