《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》解析

北京市藥品審評中心（100053）于震 羅立宇 田曉娟 佟利家

為科學規范和指導已上市藥品變更研究工作，保證研究質量，國家食品藥品監督管理局繼2008年5月發布《已上市化學藥品變更研究的技術指導原則》[1]后，2011年11月16日，發布了《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》（“國食藥監注[2011]472號”文）。為更好地參照執行該指導原則，本文對其進行綜述和解讀。

1 主要內容

該指導原則對以下已上市中藥變更項目的變更情況、前提條件和要求、應進行的研究驗證工作以及應提交的資料進行了詳細具體的闡述。這些變更包括：變更藥品規格或包裝規格、變更藥品處方中已有藥用要求的輔料、變更生產工藝、變更藥品有效期或貯藏條件、變更藥品的包裝材料和容器等。以上變更研究的項目包括了中藥變更的主要項目，也是目前我市申報補充申請的主要內容。對于其他變更，應根據其具體情況，按照本指導原則的基本原則進行相應工作。

本指導原則不包括中藥注射劑變更研究，對于已上市中藥注射劑的變更研究指導原則另行制定。

2 變更研究的分類

該指導原則參照2008年發布的化學藥品變更研究指導原則的要求，首次提出中藥三類變更研究的內容。針對變更對藥用物質基礎或藥物吸收、利用的影響程度，將所述及的變更劃分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質基礎的改變，對藥物的吸收、利用不會產生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變；Ⅱ類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質基礎或對藥物的吸收、利用有影響，但變化不大；Ⅲ類變更屬于重大變更，其變更會引起藥用物質基礎的明顯改變，或對藥物的吸收、利用可能產生明顯影響。

由于變更情況的復雜性，在具體研究中，類別界限可能不是很明顯，則需根據具體情況及其研究結果確定類別。申請人應根據指導原則的基本要求，以及藥品注冊管理的相關規定，根據產品的特性開展研究驗證工作。指導原則中提及的各項研究工作的具體要求可參見相應的指導原則。申請人可根據品種的具體特點和基礎研究情況，采用其他適宜的方法，但應對采用的方法及其可靠性進行說明。

3 變更研究的基本原則

3.1 “必要、科學、合理”原則 申請人應對其產品的研發和生產、產品的性質等有著全面和準確的了解，對變更的原因、程度、必要性應當明確，并對變更前后產品質量、穩定性、生物學性質等方面進行全面研究，針對變更對藥品安全性、有效性及其質量可控性的影響進行全面評估，通過提供的研究資料說明變更的必要性、科學性和合理性。

3.2 “安全、有效及質量可控”原則 申請人需要通過一定的研究工作考察和評估變更對藥品安全性、有效性及質量可控性的影響，具體研究工作宜根據變更的具體情況確定。

如果質量標準對于藥品質量的可控性低，難以評估變更的影響，應開展質量及質量標準研究工作，提高質量標準對藥品質量的可控性。此項原則要求對中藥具有普遍意義，因為目前很多中藥變更研究的質量研究工作依據均按照以前批準的質量標準，由于歷史原因，很多質量標準的要求較低，僅有簡單的鑒別，沒有含量測定的要求，很難控制藥品質量。針對此類情況，該指導原則提出了明確要求，必須進行質量標準提高工作，這也是一項任務艱巨的工作。

對已上市中藥的變更要充分考慮可能帶來的風險，任一環節的疏漏或缺失，均可能對藥品的安全、有效及質量控制產生不良影響，應加強系統研究和評估。

4 變更研究的基本要求

4.1 研究用樣品要求 研究驗證應采用中試以上規模樣品。工藝有重大改變等的變更研究應采用生產規模樣品。變更前后藥品質量比較研究，一般采用變更前3批生產規模樣品和變更后3批樣品進行。變更后樣品穩定性試驗，一般采用3批樣品進行3～6個月加速實驗和長期穩定性考察，并與變更前3批生產規模樣品穩定性數據進行比較。

4.2 關聯變更的要求 一項變更伴隨或引發的其他變更稱之為關聯變更。對于關聯變更，研究工作應按照本指導原則中各項變更研究工作的基本思路綜合考慮，并進行相關研究。由于這些變更對藥品質量、安全性、有效性影響程度可能不同，故總體上需按照技術要求較高的變更類別進行研究。