雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死的治療現狀和研究進展

張健

(天津市口腔醫院，天津300041)

雙膦酸鹽類藥物(BPs)是一類人工合成的化合物，可有效抑制破骨細胞的活性和功能，誘導破骨細胞的凋亡。研究提示BPs還具有抗腫瘤作用，BPs能抑制腫瘤細胞的自分泌活動［1］，抑制腫瘤細胞對骨的黏附和侵襲［2］，并能通過促進骨的二次礦化作用，高效修復溶骨病灶［3］，因此該藥已廣泛用于預防和治療骨質疏松以及惡性骨骼腫瘤的相關事件，如高鈣血癥、骨痛、病理骨折及骨轉移需要放療或化療等。盡管BPs給患者帶來了福音，但隨之而來的雙膦酸鹽類藥物性頜骨壞死(BRONJ)卻凸現出來。該并發癥的發病機理尚不明確，關于其發病機制有很多假說。Ruggiero等［4］根據其臨床表現提出BRONJ的臨床分期——易感者:正在接受口服或靜脈用BPs治療，無明顯骨暴露或骨壞死;Ⅰ期:存在骨壞死或骨暴露，但無臨床癥狀，無感染征象;Ⅱ期:骨暴露或骨壞死，伴有感染癥狀如骨暴露區紅腫、疼痛、伴或不伴膿液排出;Ⅲ期:骨暴露或骨壞死疼痛、感染，同時出現并發癥，如瘺管、上頜竇炎、骨壞死面積擴大造成病理性骨折等。這一并發癥的臨床表現、影像表現、病理檢查均與頜骨骨髓炎、頜骨壞死相似，但是常規用于治療頜骨骨髓炎以及頜骨壞死的治療方法對于BRONJ的患者沒有明顯的療效。為了解除這一并發癥給患者帶來的痛苦，臨床醫生積極地探索有效的治療方法，各種治療方法的出發點都是緩解疼痛，控制軟、硬組織的感染，降低頜骨壞死的發生。目前尚未有統一有效的治療方法。本文就BRONJ的治療現狀和進展作一綜述。

1 保守治療

雖然該并發癥的治療方法很多，但多數人仍主張以保守治療為主。研究表明手術對該并發癥沒有明顯的益處，在某些病例中反而會加重病情，因此建議盡量避免診斷或治療性的外科手術操作［5］。Saussez等［6］通過對35例病例的回顧性分析，發現對于病損小于1 cm的患者采用抗炎藥物治療取得良好的預后可能性較高，而手術治療與疾病惡化有很大的相關性。研究表明當該并發癥的病損直徑小于1 cm時治療的預后較好，局部治療聯合長期應用抗生素可以取得較好的預后［7］。全身治療:應用阿莫西林、盤尼西林等抗炎藥物進行10～15 d的靜脈抗炎治療。有人提出大劑量、長時間的應用抗生素對疾病治愈是必要的。對于嚴重感染和大面積病損應2～4周內靜脈注射，接著口服用藥6～12個月［8］。局部治療:每72 h用洗必泰沖洗1次暴露的病損組織，持續4周。每12 h用洗必泰漱口1次，持續1個月［8］。1個月后看病情是否好轉，如好轉則保持沖洗1個月;如未見好轉則再堅持保守治療1個月，如仍未見好轉并且病情加重則應采用手術治療。

2 手術治療

清創術應用于保守治療效果不明顯以及頜骨壞死面積較大的患者。Bedogni等［9］的前瞻性研究表明，外科手術治療BRONJ非常有效，而且術后的并發癥少，與長期病死率無關。手術治療又分為保守的手術治療:去除壞死的骨組織、感染的軟組織以及炎性肉芽組織;擴大性手術治療:手術時要盡量擴展性切除壞死的骨組織，如切至邊界或部分下頜骨切除，上頜骨全切或者次全切。若切除骨組織過多可考慮人工植骨或自體骨移植(腓骨或髂骨)。Eckardt等［10］的研究表明手術治療BRONJ仍然存在挑戰，惟一的限制是伴有BRONJ的腫瘤患者缺乏有血供的骨重建。Sacco等［11］研究得出對于BRONJ三期的患者應用頜骨的顯微外科重建術是有效的治療方式，選用自體有血供的腓骨進行病損處切除后的重建。在手術治療前要注意保證患者的口腔衛生狀況良好，術前應使用抗生素預防二次感染和疼痛。Engroff等［12］曾經報道了2例對BRONJ的患者(壞死發生在下頜骨)成功進行含有微脈管系統的重建(腓骨瓣)。Mücke等［13］指出含有血供的髂骨瓣對于BRONJ也有很好的治療效果。

3 伴富血小板血漿(PRP)的手術治療

Curi等［14］通過臨床試驗指出，對于靜脈注射BPs的患者采用手術切除死骨并結合使用自體PRP治療效果非常明顯，治愈率達80%，此療法可以作為臨床治療BRONJ的選擇。PRP是自體全血經離心后得到的血小板濃縮物。PRP中含有大量生長因子及蛋白質。1993年Hood等首先提出PRP概念，并發現PRP含有豐富的血小板，其數目比全血中數目高3倍以上。血小板中含有大量的生長因子，如血小板衍生生長因子、轉化生長因子-β、類胰島素生長因子、表皮生長因子、血管內皮生長因子等，這些生長因子已經被證實可促進軟組織及皮膚愈合，并且生長因子之間有良好的協同作用。

4 自體骨髓干細胞移植法

這是最近提出的治療BRONJ的方法。該并發癥的誘因之一可能是缺血性頜骨壞死，因為在骨壞死區域不僅發現缺乏由間充質干細胞分化來的成骨細胞，同時也缺乏由內皮原細胞分化來的血管的供應。間充質干細胞有分化成不同細胞和組織的能力，如軟骨、骨、脂肪組織、腱和韌帶。間充質干細胞的歸巢機制尚不明確，只知道基于趨化因子和趨化因子受體的交互作用以及黏附分子的作用。間充質干細胞通過靜脈注射能集中于機體受損部位，修復受損的部分［15］。體外實驗表明，如果在需要治療的位點植入大量的骨髓干細胞或伴有生長因子的骨髓干細胞，使該位點間充質干細胞的密度足夠高就會有新骨生成［16］。該結論在體內也得到證實，間充質干細胞伴血管內皮原細胞植入病損區可以提高組織工程化骨形成［17］。植入細胞一定是含有大量單核細胞的骨髓直接植入骨壞死的區域，受損的部位才會有骨生成［18］。Cella等［19］應用自體骨髓干細胞移植法成功治愈了1例Ⅲ期BRONJ的患者，具體方法是:手術清除壞死區域的骨組織、感染的軟組織以及肉芽組織，以血纖蛋白為載體在病損區域植入提取的自體骨髓干細胞和自體的PRP。但該治療方案對于惡性腫瘤患者使用BPs后出現頜骨壞死是否有效還有待進一步研究。

5 激光治療

激光在醫學上的應用越來越廣泛。目前低能量激光治療在臨床上的應用日益普遍，主要用于促進傷口愈合和組織修復，減輕炎癥、疼痛、水腫，引發免疫反應等。近期體內、體外研究證實，低能量激光治療可以活化成骨細胞，進而促進骨形成［20］。低能量激光治療對成骨細胞和骨組織具有生物調節作用，可以促進骨組織的愈合［21］。有報道指出Er-YAG激光已經成功的應用于硬組織和軟組織的治療，而且未見嚴重的副作用［22］。這些理論基礎支持可以嘗試用激光生物刺激治療BRONJ。Atalay等［23］通過臨床試驗對比保守手術治療和激光輔助手術治療的療效，發現兩種方法治療均非常有效，激光輔助治療的完全愈合率和部分愈合率均高于傳統的手術治療，但兩者差異無統計學意義。Rugani等［24］將Er-CrYSGG激光應用于BRONJ的手術治療中，得到了實驗性成功(5例應用此療法的患者得到治愈)，因此提出激光手術療法是治愈BRONJ的有效方式。

6 高壓氧輔助治療

高壓氧在醫學領域應用的發展速度十分驚人，挽救了許多重度休克瀕于死亡患者的生命，并且還能治療許多常規療法難以收效的病種，特別是對減壓病、氣栓病、一氧化碳中毒、重癥肌無力、骨折不愈、頑固性下肢潰瘍以及厭氧菌感染等疾病顯示了獨特的效果。近年來，高壓氧在治療口腔疾病上同樣取得了極大的進展，如用于輔助治療牙周病、口腔扁平苔蘚、周圍面神經麻痹、牙種植、頜面部外傷、頜骨骨髓炎、頭頸部惡性腫瘤、放射性頜骨壞死等的治療，有學者提出高壓氧可用于治療BRONJ。高壓氧治療可增加組織的有效含氧量，促進毛細血管的增殖，加速側支循環的形成，提高白細胞的活動力，并能促進成骨，從而加速病變的修復愈合。因此人們希望高壓氧輔助治療可以促進創口愈合，減少水腫和炎癥反應，調節干細胞，并適度減低BPs造成的骨轉換平衡的破壞。在臨床應用中，患者癥狀確實得到緩解。但有人提出此種治療方法效果不明顯，但新近的研究顯示這種治療方法有一定的療效。

7 醫用臭氧治療

醫用臭氧有極好的殺菌、抗炎以及促進創面愈合的作用，并且不易產生細菌耐藥，因此有人設想局部應用醫用臭氧治療BRONJ。Ripamonti等［25］通過對10例BRONJ(Ⅰ、Ⅱ期，骨壞死病損范圍≤2.5 cm)的患者進行臨床試驗，用超聲刮治器處理病損部位后用含有醫用臭氧的油性懸液處理該病變部位，結果有8例患者壞死區域的范圍被控制，2例患者在壞死區域可見新骨形成，而且這10例患者均不需要手術治療。這一研究結果表明，對于BRONJ病損范圍≤2.5 cm的患者，應用醫用臭氧療法是有效的。對于醫用臭氧在BRONJ中的應用還有待進一步的研究。

綜上所述，如何治愈BRONJ以及提高患者的生活質量是對臨床醫生的極大挑戰，至今沒有公認有效的治療方法，仍處于探索討論階段。隨著人們對這一并發癥致病機制的研究，醫療技術的不斷發展，醫療工作者對其治療方法及療效的不斷探索，相信不久的將來對BRONJ會有理想的治療方案，讓患者在得益于BPs的同時不再受其副作用的困擾。

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