非酮癥高血糖性癲癇發作15例臨床分析

王 瑩，宋 凡

(大連醫科大學附屬第一醫院，遼寧大連116001)

非酮癥高血糖［1～2］可引起多種神經系統表現，如癲癇發作、偏身舞蹈癥、偏盲、認知功能障礙，甚至昏迷［1～2］。非酮癥高血糖性癲癇發作國內外已有一些報道［3～5］，但其臨床特點和發病機制尚不完全清楚。本文對15例非酮癥高血糖性癲癇發作患者的臨床資料進行分析，結合國內外文獻，探討其發病機制。

1 資料與方法

收集2005年1月～2010年12月大連醫科大學附屬第一醫院收治的非酮癥高血糖伴隨癲癇發作的病例15例，排除其他引起癲癇發作的原因，如急性腦血管病、糖尿病酮癥酸中毒、高滲綜合征、低血糖癥、電解質紊亂等。對其臨床表現、實驗室檢查、影像學和電生理資料、治療及預后等進行分析。數據采用±s來表達。

2 結果

2.1 一般資料 15例患者的年齡為49～100 (68.33±16.68)歲，男9例(60%)、女6例(40%)。已確診糖尿病6例，確診時間為1～20(6.83± 7.17)a;另外9例為首次診斷糖尿病，即以癲癇發作為首發癥狀的糖尿病。所有患者從發病到就診的時間間隔為1～60(8.07±14.83)d。

2.2 臨床表現 發作類型以單純部分性發作為主(12例)，其中3例呈單純部分性發作持續狀態，3例繼發全面性強直陣攣發作;復雜部分性發作1例;全面性強直陣攣發作2例。單純部分性發作多表現為頭眼向一側偏轉，伴同側面部或肢體抽搐，可以為強直(4例)、陣攣(6例)或強直陣攣發作(2例)，持續數秒到十余分鐘不等后緩解，常伴失語(8例)，意識保留。發作頻率不一，從1～2次/周到數百次/d，嚴重時呈持續狀態，甚至繼發全面性強直陣攣發作。3例伴發作后短暫性一側肢體癱瘓，持續數小時～2 d不等后恢復。2例伴發作性視覺癥狀(1例視幻覺，1例視物變形)。神經系統查體1例左偏身痛覺減退，1例病理征陽性，其余無陽性體征。

2.3 實驗室檢查 入院急查血糖為20.06～37.94 (27.57±5.44)mmol/L。血漿滲透壓為289.30～332.14(312.12±11.04)mosm/L。尿酮體1例為(+1)，1例為(±)，其余均為(－)。3例行腰穿檢查，腦脊液壓力均正常;腦脊液糖含量均升高，為(5.93±1.22)mmol/L(正常2.5～4.5 mmol/L);2例腦脊液蛋白水平輕度升高，分別為60、56 mg/dL (正常20～40 mg/dL);余生化常規正常。

2.4 影像學和電生理 15例均行頭CT檢查，5例行頭MRI檢查。7例影像學正常，4例顯示腦萎縮，5例存在腦白質脫髓鞘改變，5例發現有腔隙性腦梗塞，均未發現能引起癲癇發作的責任病灶。13例行常規腦電圖檢查，8例發現癇性放電，異常率為61.5%。其中散在出現棘慢波、尖慢波6例(以一側為主4例)，陣發性高波幅棘波1例，一側棘/尖慢波長程發放(伴臨床發作)1例。

2.5 治療及預后 患者均采用小劑量胰島素靜脈微量泵泵入控制血糖，胰島素以4～6 U/h進入體內，監測血糖，調整泵速。同時積極補液，糾正電解質紊亂。待血糖降至13.9 mmol/L時，改為皮下注射胰島素或口服降糖藥。3例部分性發作持續狀態和4例發作頻繁的患者給予口服抗癲癇藥物治療(丙戊酸鈉2例、卡馬西平5例)，待病情平穩后2個月內逐漸停藥。15例患者癲癇發作隨血糖控制而終止，從治療開始到癲癇發作停止時間為12 h～5 d不等。發作終止時血糖波動于9～16 mmol/L之間。

3 討論

1965年Maccario等首先報道了非酮癥高血糖并發部分性癲癇發作，具有高血糖、無酮癥、意識清楚和部分性發作4個特征［3］。此后很多研究描述了這一臨床綜合征［4～6］。非酮癥高血糖患者癲癇發作的幾率為19%～25%，多見于50歲以上患者，男女發病率無差異［4～6］。超過一半的患者癲癇發作前未確診糖尿病，但可能已存在煩渴、多尿等糖尿病癥狀［4，5］。已確診糖尿病患者出現癲癇發作說明血糖控制不良［5］。

本研究中9例患者(60%)既往無糖尿病史，以癲癇發作首發，提示老年人隱性糖尿病不容忽視。發病到就診的時間間隔為1～60(8.07±14.83)d，說明臨床上對本病認識不足，常常延誤診治，影響預后。臨床表現以單純部分性發作為主(12/15)，部分呈單純部分性發作持續狀態或繼發全面性強直陣攣發作;亦有復雜部分性發作和全面性強直陣攣發作，但相對少見。這與以往研究［3～5，7］類似。單純部分性發作多表現為頭眼向一側偏轉，伴頭面部、同側肢體強直、陣攣或強直陣攣，常伴失語，持續時間短暫，發作頻繁，意識保留。值得注意的是本組有2例伴發作性視覺癥狀(1例視幻覺、1例視物變形)，這與以往關于非酮癥高血糖引起枕葉癲癇的研究［8］類似。本組患者均處于嚴重高血糖狀態，血漿滲透壓正?；蜉p度升高，尿酮體除2例外其余均為陰性，3例行腰穿檢查，2例腦脊液蛋白輕度升高，其臨床意義尚不清楚，是否提示非酮癥高血糖狀態下血腦屏障破壞或是非特異性炎癥的存在，尚需進一步研究。

本組影像學檢查大多正常，或存在陳舊性腔隙性腦梗塞、腦白質脫髓鞘改變及腦萎縮等年齡相關性異常。這與以往大多數研究［4，5］相似。但最近有研究［9～11］描述了非酮癥高血糖致癲癇發作時頭MRI的一過性改變，表現為可逆性T2加權和Flair皮質區高信號，皮質下白質低信號及DWI顯示細胞毒性水腫。其機制尚不清楚，可能由于癇性發作時皮質缺血及血管性水腫，引起自由基的聚集和鐵的沉積［9～11］;也有學者認為這些改變與長期高血糖引起的血腦屏障破壞有關［12］。近期一項研究對非酮癥高血糖性癲癇患者進行EEG和fMRI聯合研究，能更好的定位癇性放電部位，有助于探討其發病機制［13］。本組腦電圖異常率較高，可能與本組患者發作頻率較高、程度較重有關。

非酮癥高血糖引起癲癇發作的機制仍存在爭議，可能是多因素的，包括高血糖和高滲透壓、GABA水平下降、局灶性腦缺血及免疫異常等［3～6］。具體機制分析如下:①快速高血糖在神經元內外產生滲透壓梯度，導致神經元脫水，酶活性改變，膜的Na+-K+-ATP泵功能受損，細胞內鉀丟失，鈉蓄積，破壞了膜穩定性，使細胞發生去極化，從而引起癲癇發作。②高血糖患者體內三羧酸循環受到抑制，GABA代謝增加，從而降低癲癇發作閾值。與此相反，臨床發現癲癇發作很少發生于酮癥酸中毒患者，因為酮癥患者細胞內酸中毒，提高了GABA合成酶的活性并減少其轉氨化，從而增加了GABA這一抑制性神經遞質的含量。GABA與突觸敏感性的快速變化有關，它作用于神經元的結合位點，增加氯離子的通透性，使細胞膜電位處于穩定靜息電位水平，從而減弱了突觸興奮性輸入的反應，防止癲癇發生。這也從另一側面說明了GABA含量降低在非酮癥高血糖患者引起癲癇發作的作用機制。③糖尿病高血糖時血漿纖維蛋白原顯著增加，紅細胞和血小板容易聚集，血液處于高凝狀態;同時加重糖尿病原有的微循環障礙和小動脈透明樣變，微血管內皮細胞功能失調，腦血流自動調節受損，局部腦血流下降，引起缺血缺氧性損害，導致皮質細胞的功能變化，成為“癲癇細胞”，此種細胞對代謝紊亂敏感，是癲癇發作的電生理基礎，特別是在高血糖狀態下容易誘發癲癇發作。④免疫異常:在1型糖尿病和癲癇患者中都有谷氨酸脫羧酶自身抗體存在。Peltola等研究51例難治性癲癇，發現這類患者的自身抗體都是陽性，且大多數抗體效價與1型糖尿病相似，表明兩者間可能有某種內在聯系，支持免疫功能異常參與了糖尿病性癲癇的發生［14］。⑤最近有研究認為非酮癥高血糖性癲癇發作與長期高血糖引起血腦屏障破壞有關［12］。但是大多數糖尿病患者血糖增高時無癲癇發作，故血糖升高不是癲癇發作的唯一因素，可能還與個體素質、遺傳因素有關［6］。而且高血糖這一系統性損害為什么大多引起部分性癲癇發作，這可能是由于長期高血糖引起局部血管異常、缺血所致，或者與不同部位腦細胞對高血糖、高滲透壓的敏感性及耐受性不同有關［12］。

非酮癥高血糖并發癲癇發作屬狀態關聯性癲癇，首要的治療措施是早期積極的胰島素降血糖和補液治療，同時密切監測血糖，糾正電解質紊亂?？拱d癇藥物常常無效，有的甚至加重病情。如苯妥英鈉可抑制胰島素的釋放和誘發胰島素抵抗，因此可能加重癲癇發作。地西泮增加GABA介導的氯離子通道開放頻率，苯巴比妥可延長GABA介導的氯離子通道開放時間。由于非酮癥高血糖患者腦內GABA含量減少，使地西泮和苯巴比妥的抗癲癇作用下降［3～6］。然而對于癲癇頻發或有生命危險的全面性強直陣攣發作，可適當應用抗癲癇藥物，首選卡馬西平、氯硝西泮等不影響血糖的藥物，且抗癲癇藥不需長期服用，當血糖控制良好，又無癲癇發作時可停用觀察。本組有7例因癲癇發作頻繁或持續狀態而應用抗癲癇藥物(地西泮、丙戊酸鈉、卡馬西平等)，待病情平穩后2個月內將其逐漸停用，未再復發。

總之，非酮癥高血糖性癲癇發作發病率不低，多見于尚未確診糖尿病或已確診糖尿病但血糖控制不良的老年患者，以單純部分性發作為主，嚴重時可呈單純部分性發作持續狀態甚至繼發全面性強直陣攣發作。早期識別這一臨床綜合征，并與其他引起癲癇發作的原因相鑒別是至關重要的，因為本病可以通過糾正高血糖和補液治療使病情迅速得到改善。本病發病機制尚不完全明確，可能包括高血糖和高滲透壓、GABA水平下降、局灶性腦缺血及免疫異常等多種因素。為了進一步明確本病的臨床特征和發病機制，應在影像學、電生理方面進行進一步的研究。

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