零售藥店在藥源性危害防治中的作用及對策

北京醫藥集團職工大學（100079）張秀麗

藥源性危害（Drug Misadventure）是泛指藥品使用導致的患者生命或身體健康損害的事件[1]。藥源性危害一直困擾著千千萬萬的患者，世界衛生組織于上世紀70年代指出，全球死亡患者中有1/3并不是死于自然疾病本身，而是死于不合理用藥。此后，藥害的嚴重性與普遍性開始公開于全世界人民的面前。僅從1922年～1979年，國外報道的重大藥害事件就有20起左右，累計死亡萬余人，傷殘數萬人。

1 二十世紀中后期藥源性危害典型案例

1.1國外 其中最為典型的事件有以下3例。

1.1.1反應停事件[2][3][4]。

1.1.2氨基比林致粒細胞缺乏。

1.1.3孕婦應用孕激素引起女嬰男性化。

1.2國內 目前，在我國殘疾人中，約有1/3為聽力殘疾，其致聾原因60%～80%與使用氨基糖苷類抗生素，尤其是硫酸雙氫鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素有關[5][6][7][8]。1988年以來，國內出現的較嚴重的藥源性疾病有以下3種。

1.2.1乙雙嗎啉、乙亞胺治療銀屑病致白血病[9]。

1.2.2酮康唑致嚴重肝損害[10]。

1.2.3左旋咪唑引起腦炎綜合征[11]。

1.3藥源性的其他損害 一般臨床醫生只重視肝、腎、消化系統和皮膚所發生的藥物不良反應和藥源性疾病，而忽視對其他方面的損害；但近年來，藥源性發熱和視功能損害等對于臨床治療的影響和干擾日益突出，引起了相關部門重視。

1.3.1藥源性發熱[12][13]在臨床診療中，藥源性發熱經常給診療思路帶來干擾。從1994年1月～2005年12月在國內有關雜志中，筆者檢索到藥源性發熱1540例，排在前3位的是：中藥及其制劑、抗微生物藥物及作用于中樞神經系統藥物所引起的發熱，其所占例數分別是834例、430例、71例；從性別看男性多于女性，分別是884例、659例；從不同的給藥途徑分析，注射給藥大于其他給藥途徑，分別是1411例、129例；藥源性發熱時間也有所不同，用藥后48小時之內有1265例、超過48小時有275例。

1.3.2藥源性視功能損害[14][15]

1.3.2.1致角膜上皮脫落 復方磺胺甲惡唑鈉滴眼液[16]、碘伏消毒致角膜上皮脫落（使用時不慎有少許藥物滲入眼內）[17]。

1.3.2.2暫時性致失明 復方苯乙哌啶中毒致暫時性失明（患兒2歲，誤服復方苯乙哌啶而引起暫時性失明）[18]；皮質激素（變應性鼻炎行雙下鼻甲曲安奈德注射，暫時性失明，考慮可能是藥物注射引起鼻神經反射，致眼底血管痙攣，一過性缺血）[19]；奈替米星致雙眼暫時性失明（奈替米星0.2g+炎琥寧80mg+5%葡萄糖500mL，靜點2天）[20]；異煙肼（患兒4歲，誤服異煙肼10余片，雙下肢軟癱，雙目失明）[21]。

1.3.2.3致青光眼 阿托品致急性青光眼（術前肌注0.5mg，術后出現癥狀，經匹羅卡品點眼，恢復正常）[22]。

1.3.2.4致眼部炎癥 林可霉素致結膜炎（奇癢，停藥后癥狀消失）[23]。

1.3.2.5致眼部出血 靜注阿托品（有機磷中毒搶救，阿托品化后雙眼球結膜下點狀出血。氯霉素點眼，減少阿托品用量，逐漸消失）[24]。

1.3.2.6致眼部藥疹 對乙酰氨基酚（患兒5歲，發熱時服用0.25，4小時后雙眼角出現紅斑、破潰，給予地塞米松肌注、氟輕松外敷，8天后愈）[25]。

1.3.2.7致視力障礙 主要包括甲硝唑、氧氟沙星、環孢素A、硝酸甘油、山莨菪堿、利培酮、氯氟平七種藥[26]。

上述驚人案例、數據表明，藥源性危害事件嚴重威脅著人們的健康甚至是生命安全，應引起高度警覺。

2 藥源性危害的原因剖析

藥源性疾病的特點主要包括：有明確的用藥史；一般停止給藥可終止疾病發展；“再激發”試驗可再現停藥后消失的癥狀；藥物與疾病現象有因果依存關系。

導致藥源性危害事件發生的原因有三個方面：①藥品不良反應引起的損害；②合格藥品由于使用不當引起的損害；③藥品質量缺陷引起的損害。

2.1藥物不良反應（ADR） 是合格藥品在正常用法用量下出現的、與用藥目的無關的、或意外的有害反應，是患者接受醫學治療所要承擔的風險和可能付出的代價。這其中又包括以下方面。

2.1.1藥物本身的毒副作用 如反應停、西沙必利等在研制過程中并未發現其有嚴重的毒副作用，上市后通過回顧及流行病學調查確認不良反應發生的相關性，卻已對患者造成無法彌補的傷害甚至失去生命。

2.1.2藥物相互作用 藥物與藥物之間相互作用，如5-氟尿嘧啶（5-Fu）與索利夫定相互作用，導致15例并發帶狀皰疹的癌癥患者死于5-Fu中毒[27][28]；藥物與疾病，如加替沙星上市后監測研究所涉及的1.5萬患者中，低血糖事件發生率：非糖尿病患者0.3‰，糖尿病患者6.4‰；高血糖事件發生率：非糖尿病尿病患者0.07‰，糖尿病患者13‰[29]。藥物與食物相互作用，KIM等研究了市場上常見的幾種水果汁對人細胞色素P450 3A酶（CYP3A）活性的影響。結果表明，這些水果汁均能不同程度抑制CYP3A酶的活性。抑制能力的大小為：葡萄柚汁＞黑桑椹汁＞野葡萄汁＞石榴汁＞黑山莓汁。

2.1.3藥物制劑因素 與藥物的主要成分有關，也與主要成分的分解產物、副產物和制劑中的溶劑、賦形及藥物的穩定性等有關。如牛黃解毒片中含有砷，若長期大量服用很可能造成砷中毒。

2.1.4成分品種混淆 如龍膽瀉肝丸中的關木通和木通。關木通含馬兜鈴酸，具有很強的腎毒性；木通利尿作用明顯，又有較好的抗藥作用，毒副作用小。

也有人認為，藥品不良反應可以界定為“符合標準規定的合格藥品，在按照國家批準的藥品說明書正常使用情況下發生的、與用藥目的無關的有害反應”[30]，以排除違背藥品說明書規定的適應癥、注意事項和配伍禁忌，而在“正常用法用量下”使用，所造成的損害，這種用藥不當并非藥物本身原因而是人為因素導致。

2.2用藥不當 包括使用錯誤的藥品、錯誤的劑量及藥物濫用。

2.2.1錯誤用藥 既有醫護工作者的原因，也有患者的因素。

2.2.1.1藥物本身 如甲氧氯普胺的有效劑量與中毒劑量之間缺乏嚴格界限。Cunningham等對120例使用甲氧氯普胺防治腫瘤化療患者嘔吐的觀察顯示，20%的患者發生了錐體外系癥狀。

2.2.1.2醫師因素 診療水平低，因診斷錯誤而用藥；缺乏藥學知識，對藥物組成成分、藥物間相互作用、不良反應等方面的知識了解不夠，選擇藥物不當、出現配伍禁忌用藥，甚至出現使用含有相同活性成分的單方和復方制劑，或是將藥物不良反應誤診為其他疾病；責任心不強，因疏忽而錯誤地使用其他藥品或用法用量錯誤；忽視患者的既往病史、過敏史、本次患病用藥史及重要器官的病變；用藥時間過長；遷就愚昧患者，放棄藥物治療決策權，聽憑患者意見；醫德醫風不正，違反治療原則，開高價藥、新藥，追求高回報。

2.2.1.3護士因素 未能正確執行醫囑；操作有誤。

2.2.1.4藥師因素 藥學知識不扎實，沒有熟練掌握藥物間的相互作用，導致審方時沒有發現問題，未能提出修改；調劑配發錯誤，由于責任心不強、工作不專心，操作失誤，未按醫師處方正確調配；用藥指導不細致，包括對患者使用特殊藥品、特定時間服藥的指導；協作和交流不夠，包括宣傳合理用藥知識、新藥信息、藥物不良反應信息提供不及時。

2.2.1.5患者因素 患者的年齡、性別、遺傳、身體機能、對藥物的敏感性不同會產生不同反應；患者的依從性差別，積極配合治療，遵照醫囑正確服藥是保證合理用藥、使疾病迅速康復的關鍵因素。依從性差，盲目地聽從他人或媒體的宣傳、自行用藥、重復用藥，少數人甚至為追求特殊的用藥效應，濫用藥品。也有部分老年患者因治療方案復雜導致依從性差。

2.2.2藥物濫用 抗生素的不合理使用尤為顯著。我國呼吸疾病患者主要死于肺部感染，但治療肺部感染的主要藥物—抗生素應用合理的不到50%。除了診療水平低下，利益的追逐是不可忽視的因素。

2.2.3藥品質量事故 明顯具有生產廠家、批次及發生時間相對集中的特點。與ADR相比，藥品質量事故性質惡劣、危害程度高且有明顯的人為因素，究其原因應有：①企業主要領導對藥品質量意識淡薄 ；②企業通過GMP后，放松質量管理；③人員專業知識水平低，不具備相關崗位的能力要求；④為控制生產成本違規操作，以次充好、以假亂真或任意改變工藝流程；⑤藥品監督管理部門監管不到位。

3 防治與對策

3.1防治 筆者認為，藥源性危害應重在“防”，所謂“防”既應包括使用過程，更要包括藥品的研發、審批和生產環節，且只有對后者的大力監管才能防患于未然。我國由于研發能力較低，大多數藥品為仿制藥，但與進口藥相比，很多仿制藥的藥品說明書中的不良反應輕描淡寫，或者語言不詳含糊帶過，也很少給出不良反應的發生率供醫患參考。藥品說明書是醫務工作者學習新藥知識的重要窗口，這個窗口的缺失勢必導致藥源性的損害。

如異維A酸膠丸，商品名泰爾絲，原藥品說明書中關于注意事項共有七部分，內容180個字，涉及精神系統的僅有“精神癥狀、抑郁”6 個字，而Accutane牌異維A酸關于不良反應共有十四部分，內容3000多字，且明確提出服用后可能發生抑郁并有自殺傾向。國家食品藥品監督管理局于2011年1月28日下發了“關于修訂異維A酸制劑說明書的通知”將不良反應增至900多字，并明確指出本品有“自殺意念、自殺傾向”。

藥品生產環節更是責任重大，藥品生產廠家應嚴把質量關，關鍵崗位由有實踐經驗的藥學專業人員擔任。認真執行《藥品管理法》、GMP，把好原材料關，按工藝流程生產，做好出廠前檢驗，杜絕不合格品出廠，標簽及外包裝按規定管理，防止不法事件發生。

3.2對策

3.2.1樹立良好的醫德醫風，仔細詢問患者情況，如既往病史、過敏史等，根據具體情況正確選擇藥物。

3.2.2合理用藥，嚴格掌握適應癥、劑量、禁忌癥等。對有肝病和腎病的患者，除選用對肝腎功能無害的藥物外，還應根據患者的具體情況調整給藥途徑、用藥劑量和給藥間隔時間，對特殊人群用藥更要謹慎使用藥物。

3.2.3護士要嚴格執行醫囑。用藥前嚴格按照藥品說明書對注射劑進行檢查：外觀、瓶蓋有無松動、液體是否澄清、粉針有無結塊變色，如有異常，杜絕使用。按照規程操作，靜脈注射控制滴速。中藥注射劑應獨自使用，必要時兩組液體間用生理鹽水沖洗輸液器。外用藥及消毒劑使用嚴格控制在病患部位。

3.2.4藥師要加強藥品管理，尤其是對新藥、中藥制劑及抗生素；嚴格“四查十對”制度；定期、主動向臨床醫師、護士進行安全用藥講解、提供新藥及不良反應信息，提高臨床合理用藥水平，使用藥更加規范化，減少并防止藥源性疾病的發生，做到安全、有效、經濟地合理用藥，保障人民群眾的身體健康。

3.2.5醫師、護士及藥師均應不斷加強業務學習，提高專業水平，為患者提供高質量的醫療服務。

3.2.6嚴格執行藥品GSP，按照正規渠道采購藥品，做好進貨驗收及庫房的養護保管，嚴把藥品質量關。

3.2.7在基層醫療單位和企業建立ADR監測網，使監測制度化、規范化、網絡化。

3.2.8監管部門由藥學專業、有豐富生產和檢驗經驗人員組成，防患于未然。

3.2.9國家ADR中心應及時反饋ADR狀況，以引起各部門、生產企業、醫療單位及藥品零售企業的重視。深入觀察、研究ADR，包括臨床前、上市后的藥物流行病學和ADR機制的調查研究。

3.2.10患者應詳細閱讀藥品說明書，根據個人具體情況及時與醫生及藥師取得聯系。

3.2.11發現有疑似藥源性危害癥狀，應及時停藥，確定病因，不可輕易再次使用可疑藥物，以免造成更大損害。

3.2.12如經停藥還未能緩解癥狀，應盡早采取對癥治療。

4 零售藥店在預防藥害事件中的作用

隨著我國醫療改革的推進，患者選擇從藥店購藥人數逐年增加，作為零售藥店的專業技術人員，在藥害事件的預防上應大有作為。

我國1982年開始了GSP的起草工作，2000年7月1日起正式施行且對藥品批發企業和零售企業進行了區分對待，內容具體、科學、豐富、實用，是藥店經營的綱領性文件，藥店在實際工作中應以GSP為準則，以藥品質量為生命線。而為了更好地為人民健康服務，更應推廣實施《優良藥店工作規范》（GPP），GPP是在GSP基礎上為全面提升藥店經營服務水平而制訂的一種行業自律規范，它要求藥店的藥學技術人員在任何情況下首先關注的應是患者的健康；藥店所有活動的核心是將合適、合格的藥品提供給正確的顧客，并為患者提供適當的建議，監督藥品使用的效果；它要求藥店提供優質的、明確的、多樣化的服務，合理、經濟地指導居民用藥。具體說來應做到以下幾點。

4.1盡快在零售藥店配備合格的執業藥師，建立規范化的藥品咨詢服務體系，為患者提供藥學服務，承擔患者的用藥咨詢，幫助其正確認識藥品、選擇藥品，掌握用藥方法，認識到ADR及潛在的風險。提高執業藥師和駐店藥師素質，為患者合理用藥提供保證。

現代社會，藥師的職責不僅僅是提供安全、有效的藥品，還應該包括指導用藥與用藥咨詢。特別是藥師要指導正確選藥，合理用藥干預藥源性疾病。這就要求藥師必須具有較高的素質、扎實的專業技能、良好的職業道德，以及較強的組織協調能力、溝通能力和法制觀念。

4.2建立健全ADR制度使ADR制度不流于表面。目前ADR的上報來源主要是醫療系統，零售藥店上報率低既有主動因素也有被動原因：①零售藥店銷售人員普遍學歷較低，對于ADR的識別能力不強；②發生不良反應后顧客首選去醫療機構就診，鮮有反饋信息給藥店。因此，重視藥店員工繼續教育，提高員工參與ADR監測的能力尤為重要。

4.3改善消費者購藥、用藥習慣，培養其主動向藥師咨詢、安全購藥、用藥的意識。藥品交易時，營業員主動明確告知顧客，安全用藥咨詢和指導請找駐店執業藥師，并且主動告知消費者執業藥師的咨詢電話，以便在需要安全用藥咨詢和指導時能隨時隨地獲得幫助。

4.4堅持“四查十對”。藥品是特殊的商品，發生銷售錯誤可能導致嚴重的后果。審核處方項目填寫是否完整，包括患者姓名、年齡、性別、診療科室、診斷、病歷號、醫師簽名并蓋章、處方日期等；是否系說明書適應癥外用藥；藥品劑型、規格、數量、用法、用量、療程等是否有誤；配伍禁忌、有害的藥物相互作用、超劑量、重復用藥等；同時特別注意兒童、老人、妊娠期、哺乳期、肝腎功能不良的患者的用藥是否有禁忌。