欖香烯與表柔比星預防低級別淺表性膀胱尿路上皮癌術后復發

崔 軍，宋永勝，郭啟振

欖香烯乳注射液是從中藥溫莪術中提取的新型非細胞毒類抗癌藥，其主要活性成分是β-欖香烯［1］。近年研究證明，其可以誘導人膀胱癌細胞凋亡［2］。2007年1月至2012年6月，筆者應用欖香烯注射液膀胱內灌注，預防淺表性膀胱尿路上皮癌術后復發，并和同期應用的表柔比星膀胱灌注對比，對其療效、安全性方面進行系統評價，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 共116例患者，均為膀胱單發腫瘤，行TURBT治療，術后病理診斷為淺表性膀胱尿路上皮癌(Ta，T1)，低級別，排除嚴重的或難以控制的泌尿系統感染，或較嚴重的重要臟器功能不全。

1.2 分組方法 隨機分為2組，欖香烯治療組(治療組)52例，男38例，女14例;年齡46～85歲，平均65歲。表柔比星對照組(對照組)64例，男46例，女18例;年齡42～81歲，平均68.5歲。兩組患者性別、年齡的差異均無統計學意義(P＞0.05)。臨床隨訪時間為2年。

1.3 治療方法 患者均于術后1周行膀胱灌注化療，治療組膀胱灌注欖香烯注射液400 mg(原液，大連金港制藥有限公司)，對照組灌注表柔比星50 mg(溶于0.9%氯化鈉溶液40 mL)。灌注后每15～30 min翻轉體位(仰、臥、左、右側位)，欖香烯保留2 h后排尿，表柔比星保留1 h后排尿;每周1次，共8次，以后每月1次，10次為1個療程。每3個月復查膀胱鏡檢查。治療前后行血常規、肝腎功能等檢查，觀察患者灌注后不良反應情況，比較兩組患者復發率及不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS 10.0統計分析軟件，率的比較采用χ2檢驗。

2 結果

2.1 治療結果 治療組52例，半年內復發者2例，1年內復發者3例，2年內復發者3例，復發率為15.4%。對照組64例，半年內復發者4例，1年內復發者 2例，2年內復發者 2例，復發率為12.5%。治療組與對照組之間術后復發率比較，差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 不良反應 主要是膀胱局部毒性反應，包括尿頻、尿急、尿痛、血尿、排尿困難等，各組均無因不良反應中止治療者。治療組灌注后5例(9.6%)出現尿頻、尿急、尿痛，但無肉眼血尿，持續1～3 d后基本自行緩解。對照組灌注后27例(42.2%)出現尿頻、尿急、尿痛，其中 15例 (23.4%)癥狀嚴重，合并肉眼血尿，排尿困難，經抗炎和α受體阻滯劑解痙等對癥治療，3～7 d后基本緩解。化療期間兩組血常規、肝腎功能等檢查均正常。治療組與對照組之間不良反應發生率比較，差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

膀胱癌是成人泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一。TURBT是目前臨床治療膀胱腫瘤的主要方法。有文獻報道，淺表性膀胱癌術后復發率高達40% ～85%，且復發多發生在術后2年內［3］。如何降低膀胱癌術后復發仍然是泌尿外科醫生面臨的難題。膀胱癌術后膀胱內灌注化療可消除殘余病變或原位癌，降低或延緩腫瘤復發，防止腫瘤發生浸潤，從而提高患者生存率和生活質量，因此，在臨床工作中，尋找有效、安全的預防膀胱尿路上皮癌術后復發的化療藥物的研究受到國內外的廣泛重視［4］。

表柔比星是蒽環類抗腫瘤藥物阿霉素的衍生物，其心臟和骨髓毒性較阿霉素低，在膀胱粘膜局部發揮作用，而全身吸收很少。研究表明，表柔比星膀胱內注入后，主要被粘膜吸收，10 min后藥物進入粘膜固有層，進而進入淺肌層，對淺表性膀胱腫瘤有較好的預防復發作用［5］。

欖香烯化學結構為具有欖香烯烷骨架的倍半菇烯，基礎藥理研究證明，其具有抗炎、抗腫瘤、提高免疫力和升白細胞的功效。對腫瘤細胞DNA、RNA和蛋白的合成均有明顯的抑制作用，防止腫瘤細胞從S期進入G2、M期，降低腫瘤的分裂增殖，并誘導其凋亡［6］。國內多位學者［7-8］報道了欖香烯誘導的抗腫瘤免疫保護作用機理，認為欖香烯能激發機體產生特異性抗腫瘤免疫，不僅能直接抑制或殺傷腫瘤，而且能提高腫瘤細胞的免疫原性，增強機體對腫瘤細胞的殺傷活性。

治療組52例患者術后以欖香烯行膀胱內灌注，術后隨訪觀察2年，復發率為15.4%，與國內其他學者報道相似［9-11］，與對照組比較差異無統計學意義，說明膀胱尿路上皮癌術后欖香烯膀胱灌注能起到較好的預防復發的作用。目前，臨床應用的多種膀胱灌注藥物都可有效降低膀胱腫瘤術后復發，但在膀胱灌注的患者中，因化療藥物導致的膀胱痙攣、尿路刺激征、血尿、化學性膀胱炎等不良反應較多，部分患者因此放棄灌注治療，導致膀胱腫瘤復發，因此，在臨床工作中，尋找一種抗癌作用強而不損害正常膀胱粘膜、無明顯全身副作用、膀胱局部刺激小的藥物非常重要。

本研究結果表明，欖香烯膀胱灌注的不良反應明顯小于對照組，僅少數患者出現輕度膀胱刺激癥狀，可自行緩解，無嚴重血尿、排尿困難發生，無骨髓抑制、肝腎功能損害等全身不良反應。理想的膀胱內灌注藥物應具有以下特點:對腫瘤細胞敏感性強，能迅速在膀胱上皮細胞內達到有效藥物濃度，全身吸收藥物量少，不良反應小，腫瘤術后復發率低。欖香烯具有以上幾方面特點，是一種有效、安全的預防膀胱腫瘤術后復發的藥物。因此，我們認為，欖香烯與表柔比星均可降低膀胱尿路上皮癌術后復發幾率，臨床療效相似，而欖香烯不良反應更加輕微，更易為患者接受。

目前，欖香烯用于預防膀胱尿路上皮癌術后復發的報道尚不多，本文探討了欖香烯在預防低級別淺表性膀胱尿路上皮癌術后復發中的作用，但欖香烯的用藥劑量、療程，特別是預防高級別膀胱腫瘤復發的療效方面還有待繼續研究。

［1］ 趙永順，吳春明，董斌，等.欖香烯抑制Raf/MEK/ERK信號通路誘導人源膠質瘤U87細胞凋亡［J］.實用藥物與臨床，2011，14(5):365-367.

［2］ 李傳剛，李墨林，舒曉宏，等.β-欖香烯對人膀胱癌BIU-87細胞磷脂代謝轉換率及細胞脂膜流動性的影響［J］.中華醫學雜志，2004，84:416-417.

［3］ Uekado Y，Hirano A，Shinka T，et al.The effects of intravesical chemoimmunotherapy with epirubicin and bacillus Calmette-Guerin for prophylaxis of recurrence of superficial bladder cancer:a preliminary report［J］.Cancer Chemother Pharmacol，1994，35(Suppl):S65-S68.

［4］ Hansladen DA，Wheeler MA，Ahleri DC，et a1.Effect of intravesical treatment of transitional cell carcinoma with bacillus Calmette-Gueifn and Mitromycin C on urinary survinin levels and outcome［J］.J Urol，2003，170:230-234.

［5］ Nakagawa S，Kojima M，Nakao M，et al.Flurescence microscopic study on absorption of adriamycin through the rat bladder epithelium［J］.Tohoku J Exp Med，1987，153:227-232.

［6］ Li X，Wang G，Zhao J，et al.Antiproliferative effect of beta-elemene in chemoresistant ovarian carcinoma cells is mediated through arrest of the cell cycle at the G2-M phase［J］.Cell Mol Life Sci，2005，62:894-904.

［7］ 尚耀華，李墨林，范治璐.β-欖香稀預防淺表性膀胱癌復發基礎與臨床研究進展［J］.大連醫科大學學報，2009，31(2): 215-218.

［8］ 詹運洪，王科峰，劉靜，等.β-欖香烯對腎細胞癌的抗腫瘤作用及機制研究［J］.現代腫瘤醫學，2012，20(1):1-3.

［9］ 李傳剛，劉用楫，范治璐，等.欖香烯與BCG膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的臨床觀察［J］.中華腫瘤防治雜志，2006，13(7):546-547.

［10］ 崔軍，宋永勝，張輝，等.欖香烯預防淺表性膀胱尿路上皮癌術后復發的回顧性分析［J］.中國癌癥雜志，2010，20(11): 864-866.

［11］ 范治璐，李傳剛，尚耀華，等.欖香烯乳與絲裂霉素在淺表膀胱癌術后膀胱灌注療效的比較［J］.大連醫科大學學報，2010，32(4):418-421.